Αντιμετώπιση Άσηπτης Νέκρωσης της Μηριαίας Κεφαλής του Ισχίου με χρήση Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (MSCs)

Αντιμετώπιση Άσηπτης Νέκρωσης της Μηριαίας Κεφαλής του Ισχίου με χρήση Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (MSCs)

*Οι παρατηρήσεις αυτές προέρχονται από το άρθρο «Treatment of early stage Osteonecrosis of the femoral head with autologous implantation of Bone Marrow-derived and cultured Mesenchymal Stem Cells. Dewei Zhao et al., Bone 50 (2012) 325-330 (24).

Η άσηπτη οστεονέκρωση της Μηριαίας Κεφαλής (ΑΝΜΚ) είναι πάθηση κατά την οποία νεκρωτική βλάβη της κεφαλής προκαλεί προοδευτικά καθίζηση της μηριαίας κεφαλής και πόνο λόγω της οστεοαρθρίτιδας. Αυτή η νόσος προσβάλλει κυρίως άτομα ηλικίας 30 έως 60 χρονών (1,2).  Η ΑΝΜΚ συχνά σχετίζεται με έναν ή και περισσότερους παράγοντες κινδύνου, όπως είναι τραυματισμοί των ισχίων-μηριαίων κεφαλών, η κατάχρηση αλκοόλ, η μεγάλη και παρατεταμένη χρήση κορτικοστεροειδών (κορτιζόνης) αιμοσφαιρινοπάθειες, η νόσος του Gauche, η εγκυμοσύνη, η έκθεση σε υπερβαρικό περιβάλλον, οι διαταραχές πηκτικότητας του αίματος, οι φλεγμονές, οι αυτοάνοσες νόσοι και άλλοι ιδιοπαθείς μηχανισμοί. Ωστόσο η παθοφυσιολογία της ΑΝΜΗ παραμένει ακόμη αβέβαιη (3).

Αρκετοί παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν τη πρόγνωση των θεραπειών που εφαρμόζονται στους οποίους περιλαμβάνεται η κατάχρηση αλκοόλ και η χρήση κορτικοστεροειδών, όπως επίσης το μέγεθος και η θέση της νεκρωμένης περιοχής (6,7). Στις θεραπείες αυτές που έχουν εφαρμοσθεί περιλαμβάνεται η αποσυμπίεση της Μηριαίας κεφαλής (Core Decompression), τα αγγειούμενα και μη αγγειούμενα αυτόλογα οστικά μοσχεύματα και οι οστεοτομίες (4,9). Αυτές ωστόσο οι επεμβάσεις είναι πολύπλοκες, ακριβές και δεν έχουν γίνει ευρέως αποδεκτές.

Πρόσφατες πρωτοποριακές μελέτες του Hernigou et al (12) & Gangli et al (13), έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα της τοποθέτησης αυτόλογων κυττάρων του μυελού των οστών μέσα στη μηριαία κεφαλή, όταν η πάθηση βρίσκεται στα αρχικά στάδια.

Οι παρατηρήσεις τους είναι οι εξής:

Οι σχέσεις μεταξύ του μυελού των οστών και της οστεονέκρωσης της μηριαίας κεφαλής του ισχίου είναι πολύπλοκες (4). Αυτές οι μεταβολές του μυελού του οστού φαίνονται πολύ καλά στη Μαγνητική Τομογραφία. Παρατηρείται αύξηση του λιπώδους μυελού στη διατροχαντήριο περιοχή στο οστεονεκρωτικό ισχίο.

Παρατηρούνται ανωμαλίες στα οστεογενή Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα και στον οστικό μυελό σε μερικούς από αυτούς τους ασθενείς. Τα στεροειδή έχει φανεί πως προκαλούν λιπογένεση και διεγείρουν γονίδια ειδικά για τα λιποκύτταρα σε κλωνοποιημένα κύτταρα του μυελού των οστών. Επί θεραπείας με κορτικοστεροειδή σε ασθενείς με οστεονέκρωση, έχουν αποκαλυφθεί ανωμαλίες στον οστικό μυελό της λαγονίου ακρολοφίας με μείωση του αριθμού των Βλαστοκυττάρων (5).

Σαν επακόλουθο, η ενδομυελική αγγείωση-αιμάτωση μεταβάλλεται και αυτός είναι πιθανόν ο παράγων για τη πρόκληση οστεονέκρωσης, δεδομένου ότι οι μεταβολές στον οστικό μυελό και στον οστικό ανασχηματισμό (Bone remodeling) είναι συνδεδεμένες.

Ένα ακόμη επακόλουθο είναι η έλλειψη οστεογεννητικών κυττάρτων, τα οποία μπορούν να επηρεάσουν δύο διαφορετικά γεγονότα στη παθογέννεση της οστεονέκρωσης, την εμφάνιση της οστεονέκρωσης και την οστική επιδιόρθωση η οποία συμβαίνει μετά την οστεονέκρωση.

Μείωση των οστεογεννητικών μεσεγχυματικών κυττάρων της μηριαίας κεφαλής έχει παρατηρηθεί να συμβαίνει κάτωθεν της νεκρωθείσας περιοχής και στη διατροχαντήριο περιοχή. Πιθανότατα μια από τις αιτίες για την ανεπαρκή προοδευτική αποκατάσταση (Creeping Substitution) της νεκρωτικής περιοχής κατά το Remodeling της μηριαίας κεφαλής, μπορεί να είναι ο μικρός αριθμός οστεογεννητικών Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων στη μηριαία κεφαλή αυτών των ασθενών.

Αν και οι ερευνητικές και κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι το νεκρωμένο οστό μπορεί να αντικατασταθεί από ζωντανό οστό η οστεογεννητική δυνατότητα είναι μικρή σε αυτούς τους ασθενείς.

Η δραστηριότητα του μυελού των οστών (5) στη περιοχή του εγγύς μηριαίου οστού, τα οποία είχαν οστεονέκρωση λόγω κορτικοστεροειδών, συγκρίθηκε σε άτομα που δεν είχαν οστεονέκρωση της μηριαίας κεφαλής. Διαπιστώθηκε ότι υπήρχε μείωση των Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (MSCs) πέραν της περιοχής οστεονέκρωσης της μηριαίας κεφαλής. Παρατηρήθηκε ότι ακόμη και όταν γινόταν αντιμετώπιση της οστεονέκρωσης της μηριαίας κεφαλής δια αποξέσεως μόνον (Core decompression), υπήρχε μεν κάποια βελτίωση η οποία ωστόσο ήταν πολύ κατώτερη εκείνης που επιτυγχάνονταν με την έγχυση Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων.

Δια τον λόγο αυτό η μεταμόσχευση αυτόλογου μυελού των οστών προτάθηκε για τη θεραπεία της οστεονέκρωσης. Η αποτελεσματικότητα των Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων του οστικού μυελού, μπορεί να συσχετίζεται με τις υπάρχουσες οστεογεννητικές ιδιότητες των Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων που αυξάνονται με τη μεταμόσχευση (Implantation) οστικού μυελού μέσα στη μηριαία κεφαλή (7,8,9,10).

Μια άλλη πιθανή εξήγηση, όσον αφορά τη θεραπευτική δράση της μεταμόσχευσης οστικού μυελού, είναι το γεγονός ότι τα κύτταρα του μυελού εκκρίνουν αγγειογεννετικές κυτοκίνες, οι οποίες προάγουν την αγγειογέννεση που βοηθά περαιτέρω στην οστεογέννεση.  Τελικά τα Μονοπυρηνικά κύτταρα του…….  προκαλούν αφ΄ενός μεν τη δημιουργία τοπικά μικρού έστω αιματώματος, αφ΄ετέρου ενός μικρού διαστήματος-κενού χώρου, το οποίο έχει ως αποτέλεσμα «χώρο» για την εμφύτευση των Οστικών Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (BMMSCs) αλλά επίσης και για τη δημιουργία ενός πολύ καλού περιβάλλοντος το οποίο θα προάγει τη διαφοροποίηση των Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (BMMSCs) ώστε τελικά όλοι αυτοί οι παράγοντες να συμβάλλουν στη διόρθωση και στην επαγγείωση της Μηριαίας Κεφαλής.

Το μέγεθος και η θέση της  νεκρωτικής βλάβης θεωρείται ότι είναι οι πιο σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες (6,9). Δια το λόγο αυτό πρέπει να γίνεται η σωστή «σκόπευση» της νεκρωτικής περιοχής, προεγχειρητικά μεν δια αξονικής και μαγνητικής τομογραφίας, διεγχειρητικά δε, πρέπει να γίνεται δια ακτινοσκοπικής καθοδήγησης.

Οι μελέτες με τη πλέον μακρόχρονη παρακολούθηση είναι του Hernigou et al(13) που έχουν παρακολουθήσει 342 ασθενείς με 534 ισχία οστεονεκρωτικού σταδίου Ι ή ΙΙ σύμφωνα με τη ταξινόμηση του Steinberg 9170 για 8 έως 18 χρόνια, μετά την αυτόλογη μεταμόσχευση Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (13).

Σύμφωνα με τη πιο πρόσφατη μετεγχειρητική παρακολούθηση, βελτίωση διαπιστώθηκε στα 440 ισχία από τα 534, για τα οποία δεν χρειάσθηκε να γίνει ολική αρθροπλαστική. Ενδιαφέρον είναι ότι 69 ισχία τα οποία προεγχειρητικά κατηγοριοποιήθηκαν Στάδιο Ι έδειξαν πλήρη αποκατάσταση της οστεονέκρωσης και στα άλλα 371 ισχία, στα οποία προεγχειρητικά η μέση νεκρωτική περιοχή ήταν 26 cm3 περιορίσθηκε στα 12 cm3.  Λαμβανομένου υπόψη ότι η μηριαία κεφαλή έχει καλό μέσο όρο όγκο 60 cm3 στα 12 cm3 υπολογίζεται ότι αποτελούν το 20% του όγκου της μηριαίας κεφαλής.

Κατά συνέπεια, αυτή η μεγάλη μελέτη των Hernigou et al.(13), δείχνει ότι η διαδικασία αποκατάστασης είναι βραδείας εξέλιξης  και μπορεί να απαιτηθούν πολλά χρόνια, ακόμη και 8 για να επιτευχθεί ένα καλό αποτέλεσμα κλινικά και ακτινολογικά.

Κατά τον Hernigou et al ( ) μπορεί να διακριθούν δύο κύριες δράσεις των Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων. Η πρώτη είναι η παραγωγική ή τροφική δράση των Βλαστοκυττάρων (MSCs), η οποία περιλαμβάνει την έκκριση ενός μεγάλου αριθμού παραγόντων που έχουν ανοσο-τροποποιητική, αντι-φλεγμονώδη, αντι-αποπτωτική, προ-αγγειογεννετική και χημειο-τακτική ικανότητα, μεταξύ άλλων ικανοτήτων.

Η δεύτερη δράση, ή χορήγηση MSCs, θεωρείται ότι  ενορχηστρώνει τη διαδικασία διαφοροποίησης μαζί με διαφοροποιημένα και α-διαφοροποιημένα τοπικά κύτταρα, έτσι ώστε να επιτυγχάνεται η αποκατάσταση των λειτουργικών ιστών.

‘Οσον αφορά τη τεχνική χορήγησης των Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (MSCs) η στρατηγική που εφαρμόζεται οδηγείται από την υπόθεση οτι εγχέοντας κύτταρα του μυελού των οστών, μπορεί να επιτύχει να ξαναδώσει κύτταρα στις οστικές δομές, να ξαναζωντανέψει και να ξανα-δημιουργήσει (Remodeling) το νεκρωτικό οστούν. Σύμφωνα με την εφαρμοζόμενη τεχνική του, ο αναρροφούμενος οστικός μυελός (ΒΜΑ) λαμβάνεται από τη λαγόνιο ακρολοφία και τα Μονοπυρηνικά Κύτταρα-Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα απομονώνονται. Το εναιώρημα των κυττάρων ακολούθως εγχέεται στη νεκρωτική περιοχή του οστού, αφού έχει προηγηθεί αφαίρεση του νεκρωτικού οστού δια τρυπανισμού (Core Decompression).

Οι Dewei Zhao et al (24) εφήρμοσαν τη μέθοδό τους σε 50 άτομα – 53 ισχία, ηλικίας 18 έως 55 ετών, τα οποία παρακολούθησαν για περίοδο 60 μηνών ακτινολογικά (MRI)  και κλινικά. Μετεγχειρητικά απαγορευόταν στους ασθενείς η πλήρης φόρτιση του σκέλους για περίοδο 6 εβδομάδων, με σταδιακή φόρτιση και άσκηση αμέσως μετά την επέμβαση. Από τη μελέτη τους, διαπίστωσαν ότι μόνο 2 από τους 53 ασθενείς στους οποίους έγινε μεταμόσχευση Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων, εξελίχθηκαν προς το χειρότερο, καθώς και ότι η νεκρωτική περιοχή της μηριαίας κεφαλής μειώθηκε σημαντικά.

Η μελέτη τους έδειξε  ότι  η μεταμόσχευση Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων από το μυελό των οστών (MSCs) στη μηριαία κεφαλή επί ΑΝΜΚ είναι μια ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία για την αντιμετώπιση της ΑΝΜΚ στα αρχικά στάδιά της. Η μέθοδος αυτή μπορεί να μειώνει σημαντικά το πόνο και τα άλλα συμπτώματα τα οποία προκαλούνται από την οστεονέκρωση και να καθυστερήσει ή να αποφευχθεί η εξέλιξη της νόσου, προς μεγαλύτερα oστεονεκρωτικά στάδια ή καθίζηση της  μηριαίας κεφαλής, η οποία θα καταστήσει αναγκαία, εφόσον συμβεί, την εφαρμογή ολικής αρθροπλαστικής.

Θεωρητικά, το νεκρωμένο οστούν μπορεί να διορθωθεί από Πολυδύναμα Οστικά Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα που θα τοποθετηθούν στη μηριαία κεφαλή. Εχει διαπιστωθεί ότι οστεονεκρωτικές μεταβολές που συμβαίνουν στη μηριαία κεφαλή, μπορεί να μειώσουν τον αριθμό των Οστικών Πολυδύναμων κυττάρων στη μη προσβεβλημένη περιοχή της μηριαίας κεφαλής (19).

Την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της τεχνικής λήψεως συμπυκνώματος αίματος από το μυελό των οστών που είναι πλούσιο σε Πρόδρομα-Πολυδύναμα οστεογεννητικά κύτταρα και μεταμοσχεύσεως αυτού στη νεκρωτική περιοχή της μηριαίας κεφαλής επιβεβαιώνουν και άλλες μελέτες (11,12,21).

Πρόσφατες μελέτες έδειξαν αύξηση του επιπέδου των αγγειακών ενδοθηλιακών αναπτυξιακών παραγόντων (YEGF) στο αιμάτωμα (22) η οποία μπορεί να προάγει την αγγειογέννεση και την οστεογέννεση των Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (22,23). Για τον λόγο αυτό, πιστεύεται ότι οι τρυπανισμοί που γίνονται στη μηριαία κεφαλή στη νεκρωτική περιοχή και στη κοτύλη πλησίον της αρθρικής επιφάνειας είναι ικανά να προάγουν τη δημιουργία νέων αγγείων, με τη παρουσία ενδοθηλιακών προδρόμων κυττάρων ή αιμαγγειοβλαστών. Εκτός από τη δημιουργία νέων τριχοειδών αγγείων, τα αναπτυσσόμενα ενδοθήλια προάγουν τη κινητοποίηση και την ανάπτυξη Μεσεγχυματικών Πολυδύναμων κυττάρων δια της αγγειοποιητικής 1-Τie 2 οδού (angiopoietin 1-Tie 2 pathway).  Έχει  διαπιστωθεί ότι υφίσταται μεγάλη ικανότητα διαφοροποίησης των περι-αγγειακών Μεσεγχυματικών Κυττάρτων και συμμετοχή προδρόμων περιαγγειακών Μεσεγχυματικών κυττάρων  στην επιδιόρθωση παρακείμενων ιστών. Επιπρόσθετα, η τοπική ισχαιμία που ενεργοποιεί το παράγοντα HIF1A, σηματοδοτεί και κινητοποιεί τα κυκλοφορούντα πρόδρομα κύτταρα, μέσω της SDF-1 οδού, γεγονός που μπορεί να παρέχει μόνιμη διέγερση για την επιδιόρθωση των αγγείων και την παροχή νέων κυττάρων για την οστική αναγέννηση.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ                                                                                                

1. Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease osteoarthritis is not osteoarthrosis. Osteoarthritis Cartilage 21(1), 16-21 (2013)
2. Sokolove J, Lepus CM. Role of inflammation is the pathogenesis of osteoarthritis latest findings and interpretations. Ther. Adv. Muculoskelet. Dis. 5920, 77-94 (2013)
3. Steven Sampson et al. Intra Articular Bone Marrow Concentrate Injection Protocol: Short-term efficacy in Osteoarthritis. Regen Medicine (2016) 11 (6),      511-520.
4. Ajuied A, Wong F, Smith C. et al. Anterior cruciate ligament injury and radiology progression of knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Sport Med. 42(9), 2242-2252 (2014)
5. Sampson S, Botto-van Bemden A, Aufiero D. Autologous bone marrow concentrate: review and application of a novel intra-articular orthobiologic for cartilage disease. Phys. Sport Med. 41(3), 7-18 (2013)
6. Veronesi F, Giavaresi G, Tschon M, Borsari V, Nicoli Aldini N, Fini M. Clinical use of bone marrow mesenchymal stem cells in cartilage disease. Stem Cells Dev. 22(2), 181-192 (2013)
7. Smyth NA, Murawski CD, Hakem AM, Hannon CP, Savage Elliot I, Kennedy JG. Establishing proof of concept : Platelet-rich plasma and bone marrow aspirate concentrate may improve cartilage repair following surgical treatment for osteochondral lesions of the talus. World J. Orthop. 3(7), 101-108 (2012).
8. Buda R, Vannini F, Cavallo M, Gricolo B, Cenacchi A, Giannini S. Osteochondral lesions of the knee: a new one-step repair technique with bone-marrow-derived cells. J. Bone Joint Surg. Am. 92(2), 2-11 (2)
9. Centeno Cj, Busse D, Kisiday J, Keohan C, Freeman M, Karli D. Regeneration of meniscus cartilage in a knee treated with percutaneously implanted autologous mesenchymal stem cells. Med. Hypotheses 71(6), 900-908(2008).
10. Pettine KA, Murphy MB, Suzuki RK, Sand TT. Percutaneous injection of autologous bone marrow concentrate cells significantly reduces lumbar discogenic pain through 12 months. Stem Cells 33(1), 146-156 92015).
11. Maurner K, Malanga GA, Smith J et al. A call for a standard classification system for future biologic research : the rationale for new PRP nomenclature. PM R. 7(4), S53-S59, (2015).
12. Gigante A, Cecconi S, Calgagno S, Busilacchi A, Enea D. Arthroscopic knee cartilage repair with covered microfracture and bone marrow concentrate. Arthrosc. Tech. 1(2), 175-180 (2012).
13. Enea D, Cecconi S, Calcagno S et al. Single stage cartilage repair in the knee with microfracture covered with a resorbable polymer-based matrix and autologous bone marrow concentrate. Knee 20(6), 562-569 (2013).
14. Patel S, Dhillon MS, Aggarwal S, Marwaha N, Jain A. Treatment with platelet-rich plasma is more effective than placebo for knee osteoarthritis: a prospective, double-blind randomized trial. Am. J. Sport Med. 41(2), 356-364 (2013).
15. Cassano JM, Kennedy JG, Ross KA, Fraser EJ, Goodale MB, Fortier LA. Bone marrow concentrate and platelet-rich plasma differ in cell distribution and interleukin l receptor antagonist protein concentration. Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. Doi:10.1007/s00167-016-3981-9 (20160 (Epub ahead of print).
16. Descalzi F, Ulivi V, Cancedda R.et al. Platelet-rich plasma exerts antinociceptive activity by a peripheral endocannabinoid-related mechanism. Tissue Eng. A. 19(19-20), 2120-2129 (2013).
17. Sundman EA, Cole BJ, Karas V et al. The anti-inflammatory and matrix restorative mechanisms of platelet-rich plasma in osteoaerthritis. Am. J. Sports Med. 42(1), 35-41 (2014).
18. Krasnodembskaya A, Song Y, Fang X. et al. Antibacterial effect of human mesenchymal stem cells is mediated in part from secretion of the antimicrobial peptide LL-37. Stem Cells 28(12), 2229-2238 (2010).
19. Cieslik-Bielecka A, Gazdzik TS, Bielecki TM, Cieslik T. Why the platelet-rich gel has antimicrobial activity ? Oral Surg. Oral. Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 103(3), 303-305 (2007).
20. Maurner K. An evidence-informed approach to rehabilitation following orthobiologic procedures. Presented at: The Orthobiologic Institute 7^th Annual Symposium Las Vegas, NV, USA, 10 June 2016.
21. Centeno CJ, Al-Sayegh H, Bashir J, Goodyear S, Freeman MD. A prospective multi-site registry study of a specific protocol of autologous bone marrow concentrate for the treatment of shoulder rotator cuff tears and osteoarthritis. J. Pain Res. 8, 269-276 (2015)
22. Shultz JR. Registry data from 1,400 patients treated with a unique protocol of same day bone marrow aspirate concentrate. Presented at : The Orthobiologic Institute΄s 5^th Annual PRP & Regenerative Medicine Symposium, Las Vegas, NV, USA, 6-7 June 2014.
23. Andia I, Maffulli N. Platelet-rich plasma for managing pain and inflammation in osteoarthritis. Nat. Rev. Rheumatol. 9(12), 721-730 (2013).
24. Dewei Zhao et al., «Treatment of early stage Osteonecrosis of the femoral head with autologous implantation of Bone Marrow-derived and cultured Mesenchymal Stem Cells. , Bone 50 (2012) 325-330.