ΑΡΧΟΜΕΝΗ ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ ΕΣΩ ΔΙΑΜΕΡΙΣΜΑΤΟΣ ΓΟΝΑΤΟΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΘΕΙΣΑ ΜΕ ΕΓΧΥΣΗ ΜΕΣΕΓΧΥΜΑΤΙΚΩΝ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΩΝ (MSCs)

ΑΡΧΟΜΕΝΗ ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ ΕΣΩ ΔΙΑΜΕΡΙΣΜΑΤΟΣ ΓΟΝΑΤΟΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΘΕΙΣΑ ΜΕ ΕΓΧΥΣΗ ΜΕΣΕΓΧΥΜΑΤΙΚΩΝ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΩΝ (MSCs)

ΙΣΤΟΡΙΚΟ

Η πάσχουσα, 49 ετών, εξετάσθηκε στο ιατρείο μου στις 22 Νοεμβρίου 2019, για το πρόβλημα του άλγους του αριστερού γονάτου της.

Οι ενοχλήσεις στο (Αρ) Γόνατο της πάσχουσας, άρχισαν προ 5ετίας περίπου.

Κατά το διαρρεύσαν χρονικό διάστημα υποβλήθηκε στη συνήθη συντηρητική αγωγή, η οποία περιλάμβανε τη λήψη αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, τη φυσιοθεραπευτική αγωγή καθώς και την ενδο-αρθρική έγχυση κολλοειδών διαλυμάτων, όπως είναι το Υαλουρονικό  Οξύ.

Οι ενδο-αρθρικές εγχύσεις αρχικά είχαν κάποιο ευεργετικό αποτέλεσμα, προοδευτικά ωστόσο το αποτέλεσμα των κατ’ επανάληψη  γενόμενων εγχύσεων  ουδεμία ανακούφιση προσέφεραν στην πάσχουσα.

Συνεπεία της διαμορφωθείσας κατάστασης, ο συνεχής πόνος και η περιορισμένη κινητικότητα της κατά γόνυ άρθρωσης, είχαν ως συνέπεια το μεγάλο περιορισμό της λειτουργικότητας της ασθενούς.

Ο γενόμενος έλεγχος του αριστερού γόνατος, δια απλών Ακτινογραφιών και Μαγνητικής Τομογραφίας, έδειξαν την ύπαρξη Οστεοαρθρικού τύπου αλλοιώσεων και εκφυλιστικών αλλοιώσεων της  Επιγονατιδομηριαίας  Αρθρωσης.

Εικόνα 1, α,β,γ,δ,ε,ζ,η,θ,ι, Μαγνητική Τομογραφία Αριστερού Γόνατος (09.09.2019)-Ακολουθία Τ1 & Τ2Λήψη προσθιοπισθία (coronal – α,β), Πλαγία (sagittal – γ,δ,ε,ζ) & εγκάρσια (axial – η,θ,ι)  Διαπιστώνεται : ρήξη του οπίσθιου κέρατος του έσω μηνίσκου με συνοδό υπεξάρθρημα αυτού. Απώλεια του αρθρικού χόνδρου στον έσω μηριαίο κόνδυλο και έσω κνημιαίο plateau μικρού βαθμού, στένωση του μεσαρθρίου διαστήματος και οστεοαρθριτικού τύπου αλλοιώσεις με σχηματισμό επιχειλίων οστεοφύτων. Εκφυλιστικές αλλοιώσεις της επιγονατιδομηριαίας διάρθρωσης.

 

Λόγω της νεαρής σχετικά ηλικίας της πάσχουσας, η αντιμετώπιση του προβλήματος της δια ολικής αρθροπλαστικής κρίθηκε οτι καλό είναι να είναι η τελευταία θεραπευτική αγωγή. Μπορεί κάλλιστα αντίθετα να βελτιωθεί η κατάστασή της δια συνδυασμού

α) αρθροσκοπήσεως  και καθαρισμού του γόνατός της από φθαρμένα στοιχεία και
β)  έγχυσης Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων εντός των οστών και της άρθρωσης του γόνατος.

Συγκεκριμένα, θα γίνει λήψη Ομολόγων Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων από το Μυελό του αριστερού λαγόνιου οστού και στη συνέχεια ,μετά τη φυγοκέντρηση, να γίνει έγχυση αυτών υπό ακτινοσκοπικό έλεγχο εντός των μηριαίων κονδύλων, των κνημιαίων plateau, της επιγονατίδας και εντός της άρθρωσης.

Τον Μάρτιο του 2020 η πάσχουσα υποβλήθηκε σε χειιρουργική επέμβαση υπό γενική αναισθησία. Κατ’ αυτή, σύμφωνα με το πρόγραμμα, έγινε αρχικά αρθροσκοπική διερεύνηση της άρθρωσης του γόνατος κατά την οποία διαπιστώθηκε ότι ο έσω και έξω μηνίσκος ήταν φυσιολογικοί, όπως και οι χιαστοί σύνδεσμοι. Διαπιστώθηκε ωστόσο έντονη φθορά του έσω μηριαίου κονδύλου. Συγκεκριμένα ο αρθρικός χόνδρος είχε υποστεί fifrillation (ινιδιοποίηση) όπως και ο αρθρικός χόνδρος της επιγονατίδας, ο δε αρθρικός υμένας ήταν φλεγμονώδης.

Εικόνα 2, α,β,γ,δ, Παρατηρείται η έντονη ινιδιοποίηση των αρθρικών επιφανειών.

 

Εικόνα 3, α,β,γ, Περαιτέρω υπό ακτινοσκοπικό έλεγχο έγινε έγχυση 3ml Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (MSCs) στον έσω μηριαίο κόνδυλο, 3ml MSCs στο έσω plateau της κνήμης καθώς και 5ml P.R.P. στην κατά γόνυ άρθρωση και διήθηση του έσω μηνίσκου.

 

Η χειρουργηθείσα κινητοποιήθηκε αμέσως μετεγχειρητικά και εξήλθε του Νοσοκομείου περπατώντας με τη βοήθεια βακτηρίων βραχίονος-αντιβραχίου με μη φόρτιση του σκέλους για δύο εβδομάδες και προοδευτική φόρτιση για τις επόμενες δέκα εβδομάδες.

Εκτοτε η χειρουργηθείσα παρακολουθείτο κλινικά από εμένα και δια τηλεφωνικής επικοινωνίας (κάτοικος εξωτερικού), έστελνε δε απλές ακτινογραφίες κατά εξαμηνιαία χρονικά διαστήματα.

Η τελευταία  τηλεφωνική επικοινωνία πραγματοποιήθηκε τον Μάρτιο του 2023, ακριβώς τρία χρόνια μετά την επέμβαση. Η χειρουργηθείσα μου επιβεβαίωσε την πολύ καλή λειτουργικότητα του γονάτου της, γεγονός που της επέτρεπε να έχει πλήρη ικανότητα να πραγματοποιεί όλες τις καθημερινές  δραστηριότητες της χωρίς να λαμβάνει αναλγητικά ή αντιφλεγμονώδη φάρμακα.

 

 

Παρατηρήσεις από πρόσφατες δημοσιεύσεις επί της ενδο-αρθρικής έγχυσης :

   1. Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (MSCs) και

   2. Platelet–Rich–Plasma (P.R.P)

Η Βιβλιογραφία είναι ιδιαίτερα πλούσια σε δημοσιεύσεις που αναφέρονται σε χρήση Βλαστοκυττάρων και Platelet-Rich Plasma (PRP), για την αντιμετώπιση της αρθρίτιδας ιδιαίτερα εκείνης του γόνατος. Παρατίθενται μερικές πρόσφατες δημοσιεύσεις.

1. Η έγχυση Μεσεγχυματικών Ομολόγων Βλαστοκυττάρων (MSCs),  εφαρμόστηκε σε ομάδα 6 γυναικών με  μέσο  όρο ηλικίας  54,6 έτη, με αρχόμενη Oστεοαρθρίτιδα  της  κατά  γόνυ άρθρωσης,  από τους  Εmadedin M.et al. Οι συγγραφείς αναρρόφησαν 50 ml  αυτόλογου αίματος από το μυελό των οστών και από τη  τυπική διαδικασία  έκαναν  έγχυση στη πάσχουσα άρθρωση.  Οι ασθενείς  παρακολουθήθηκαν  για περίοδο 12 μηνών. Διαπιστώθηκε  ικανοποιητική  βελτίωση των ενοχλήσεών τους  και  η  ικανότητά τους  στο βάδισμα αυξήθηκε  σημαντικά.   Ο έλεγχος  δια  Μαγνητικής  Τομογραφίας  που έγινε προ της επεμβάσεως και έξη μήνες μετά, έδειξε αύξηση του πάχους του χόνδρου και του ιστού αποκατάστασης  του υποχονδρίου  ιστού, καθώς  και σημαντική μείωση  του υποχονδρίου οιδήματος σε τρείς από  τις 6 ασθενείς. Emadedin M. and al.: Intra-articular  Injection  of  Autologous  Mesenchymal  Stem  Cells  in 6 patients  with  Knee  Osteoarthritis.  Arch Iran Med. 2012 Jul. 15(7) : 422-428.

Οι Van Buul and al, ( )  γνωρίζουν ότι τα Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα (MSCs) είναι πολλά υποσχόμενοι παράγοντες για τη θεραπεία της Οστεοαρθρίτιδας, αν και ο μηχανισμός δράσης τους παραμένει γενικά ασαφής. Ωστόσο πρόσφατα έχει ανακαλυφθεί ότι τα MSCs εκκρίνουν αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες και αυξητικούς παράγοντες. Οι  Van Buul and al, μελέτησαν in vitro τη δράση των παρακρινών παραγόντων των MSCs επί του χόνδρου στην Οστεοαρθρίτιδα και στον υμένα της άρθρωσης και διαπίστωσαν μετά από έλεγχο τους παράγοντες οι οποίοι έχουν πολλαπλή αντιφλεγμονώδη δράση και  επηρεάζουν το μεταβολισμό  του αρθρικού υμένα και του χόνδρου.  Δια τους λόγους αυτούς υποστηρίζουν τη χρήση των MSCs για τη θεραπεία των Οστεοαρθρίτιδων κατά τα αρχικά στάδιά τους. Van Buul G.M. and al: Mesenchymal Stem Cells Secrete Factors that Inhibit Inflammatory Processes in Short-term Osteoarthritis  Synovium and Cartilage explant culture: Osteoarthritis cartilage, 2012, OCT: 20(10) 1186-96.

Ανάλογες  ήταν οι  παρατηρήσεις των Orozco L. and al , σε ομάδα 12 ατόμων  με χρόνιο πόνο λόγω ακτινολογικά επιβεβαιωμένης Οστεοαρθρίτιδας του Γόνατος. Στους ασθενείς έγινε ενδαρθρική έγχυση αυτόλογων Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων  (MSCs). Οι  ασθενείς  παρακολουθήθηκαν  κλινικο-ακτινολογικά  για διάστημα 12 μηνών.   Η κλινική  βελτίωση  των ασθενών  κυμαίνεται από 65%  έως 78% στο ένα έτος. Το σημαντικότερο ωστόσο εύρημα  είναι ότι διαπιστώθηκε σημαντικός περιορισμός (Μ.Ο. 27%) της αρθρικής περιοχής με κακής ποιότητας χόνδρο και γενικά βελτίωση της ποιότητας του αρθρικού χόνδρου σε 11 από τους ασθενείς. Orozco L. and al, : Treatment of Knee Osteoarthritis with Autologous Mesenchymal Stem Cells : a Pilot Study. Transplantation 2013, June 27 : 95(12) 1535-41

Σε ανάλογες διαπιστώσεις προέβησαν και οι Koch YG and al, οι οποίοι μελέτησαν τα κλινικο-ακτινολογικά ευρήματα σε ομάδα 18 ασθενών (6 άνδρες και 12 γυναίκες), με μέση ηλικία 54,6 ετών (41 – 69 ετών) που έπασχαν από Oστεοαρθρίτιδα του γόνατος. Τα  Μεσεγχυματικά  Βλαστοκύτταρα  ελήφθησαν από λιπώδη ιστό του  υπο-επιγονατιδικού  λίπους.  Οι συγγραφείς, κατά τη μετεγχειρητική παρακολούθηση η οποία κατά μέσο όρο ήταν 24,3 μήνες (εύρος 24 – 26 μήνες), διαπίστωσαν σημαντική βελτίωση όλων των κλινικών και ακτινολογικών παραμέτρων που έχουν σχέση με την oστεοαρθρίτιδα του γόνατος. Koch YG. and al,:  Mesenchymal Stem Cells Injections improve symptoms of Κnee Οsteoarthritis. Arthroscopy 2013 April, 29(4): 748-55

Για την έγχυση Λιποκυττάρων στην Άρθρωση του Ισχίου, οι Maumus M and al, εξέτασαν το ρόλο των Μεσεγχυματικών  Βλαστοκυττάρων τα οποία προέρχονται από λιπώδη ιστό επί των  χονδροκυττάρων οστεοαρθριτικών ασθενών, προσδιορίζοντας τους μηχανισμούς μέσω των οποίων επέρχεται η δράση τους. Διαπίστωσαν ότι τα Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα από το λιπώδη ιστό (ACS)  μπορούν σε μεγάλο βαθμό, μέσω πολλών μηχανισμών στους οποίους περιλαμβάνεται η έκκριση του παράγοντα HGF, να μειώσουν σημαντικά την υπερτροφία και την αποδιαφοροποίηση των χονδροκυττάρων, διαδραματίζοντας με αυτό το τρόπο σημαντικό ρόλο στις θεραπείες των Oστεοαρθριτικών παθήσεων. Maumus M, and al : Andipose Mesenchymal Stem Cells Protect Chondrocytes from Degeneration associated with Osteoarthritis : Stem Cell Res. 2013 Sep; 11(2)834-44

Σε in vivo μελέτες προέβησαν οι  Veronesi F.and al, με το σκεπτικό ότι, Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα ενηλίκων (MSCs) μπορεί να χρησιμοποιηθούν για μία εναλλακτική πηγή χονδροκυττάρων στο πλαίσιο της ιστικής αναπαραγωγής χόνδρου CTE (Cartilage Tissue Engineering).  Στις  in vivo μελέτες τους οι οποίες είχαν αναδρομικό χαρακτήρα, επί της χονδρογενούς δυνατότητας και αναγεννητικής ικανότητας, πολλαπλασιασμένων δια καλλιέργειας Μεσεγχυματικών  Βλαστοκυττάρων του Λιπώδους Ιστού ADSC (Adipose-derived Μesenchymal Stem Cells)  όταν εμφυτεύονται σε ετερότοπες θέσεις ή σε οστεοαρθριτικά και οστεοχόνδρινα ελλείμματα, διαπίστωσαν ότι ελάχιστες γνώσεις υπήρχαν.

Μετά από εκτεταμένη ανάλυση πλείστων παραγόντων που έχουν σχέση με τη θέση λήψης των ADSC , τις συνθήκες καλλιέργειάς τους, τους τρόπους χορήγησής τους και τις μεθόδους ανάλυσης των αποτελεσμάτων, ιδιαίτερα όσον αφορά την αναγέννηση του χόνδρου, διαπίστωσαν ότι, καλός σχηματισμός  αρθρικού χόνδρου και αναγέννηση αυτού επιτυγχάνεται όταν χρησιμοποιούνται χονδρογενή προ-διαφοροποιημένα ADSC με πυκνότητα (1 x 10   κύτταρα ανά ml). Veronesi F. and al, : Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells for Cartilage Tissue Engineering: State-of-the  art in vivo studies.J. Biomed  Mater Res.A., 2013, Jul.27.

Ανάλογες είναι και οι παρατηρήσεις των Toghraie F.and al. Οι συγγραφείς προκάλεσαν οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ) σε κουνέλια, μετά από διατομή του προσθίου χιαστού συνδέσμου. Στην ομάδα που ανέπτυξε οστεοαρθρίτιδα έγινε μία μόνο δόση ASCs, περιεκτικότητας  1×10  κυττάρων ανά 1 ml. Η ακτινολογική μελέτη στις αρθρώσεις των θυσιασθέντων ζώων, 20 εβδομάδες μετά την έγχυση ASCs,  έδειξε σημαντική βελτίωση του αρθρικού χόνδρου σε σχέση με την ομάδα Control στην οποία δεν έγινε έγχυση ASCs. Toghraie F. and al : Scaffold-free Adipose-Derived Stem Cells (ASCs) Improve Experimentally induced Osteoarthritis in Rabbits. Arch Iran Med 2012 Aug.,15(8):495-9.

 

2.Χορήγηση  P.R.P. ενδο-αρθρικά και ενδο-οστικά

Υπό το φως πρόσφατων μελετών, οι οποίες αναδεικνύουν την ιδιαίτερη σημασία  του υποχονδρίου οστού στη παθογένεση της οστεοαρθρίτιδας και την ανάδειξη, την επικοινωνία και την  αλληλεπίδραση που υφίσταται μεταξύ του αρθρικού χόνδρου και του υποχονδρίου οστού (6), οι Sanchez M.et al (5) πρότειναν το συνδυασμό ενέσεων ενδο-αρθρικά και ενδο-οστικά PRP για να αντιμετωπισθεί σοβαρού βαθμού Οστεοαρθρίτιδα. Το σκεπτικό αυτής της τεχνικής είναι να επεκταθεί το εύρος δράσης του PRP το οποίο δρα όχι μόνο στο υποχόνδριο οστό και εν συνεχεία στις επικοινωνίες αυτού προς τον αρθρικό χόνδρο, αλλά και προς τα Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα, ώστε να τροποποιηθεί η ιστική αναγέννηση (7).

Επιγονατιδομηριαία Οστεοαρθρίτιδα Στις περιπτώσεις που υφίσταται Επιγονατι-δομηριαία Οστεοαρθρίτιδα, μετά τη τοπική αναισθησία, το PRP εγχύεται μέσα στην επιγονατίδα και στις σύστοιχες περιοχές των μηριαίων κονδύλων. Οι εγχύσεις γίνονται στη μεσότητα της επιγονατίδας από την έξω περιοχή του γόνατος, με την εισαγωγή του Trocar μέχρι δύο (2) εκατοστά στην οστική μάζα της επιγονατίδας. Στη προκειμένη περίπτωση 3 κ.εκ. PRP εγχύονται μέσα στην επιγονατίδα  και 5 κ.εκ. στο κόνδυλο.

Ενδο-αρθρική χορήγηση Μετά τη τοποθέτηση της ειδικής βελόνας 21 gange εντός της άρθρωσης, μπορεί να γίνει αναρρόφηση αρθρικού υγρού εάν αυτό κριθεί αναγκαίο. Στη

Ειδικό  trocar 13 gauge που συνέχεια εγχύονται  8 ml  PRP.

Ενδο-οστική χορήγηση στο Κνημιαίο Πλατώ (plateau)  χρησιμοποιείται για οστική βιοψία, εισάγεται υπό ακτινοσκοπικό έλεγχο προς τη περιοχή του έσω κνημιαίου πλατώ. Η εισαγωγή στη κνήμη μπορεί να γίνει από την έξω ή έσω μεριά της κνήμης, υπό τοπική αναισθησία, παραλλήλως προς την αρθρική επιφάνεια.  Στην επιλεγμένη περιοχή εγχύονται 5 ml PRP.

Ενδο-οστική χορήγηση PRP στους Μηριαίους Κονδύλους Trocar 13 gauge που χρησιμοποιείται για οστική βιοψία, εισάγεται υπό  ακτινοσκοπικό έλεγχο και τοπική αναισθησία 2 εκ. εγγύς της αρθρικής γραμμής, από έξω με κατεύθυνση προς τον έσω μηριαίο κόνδυλο. Περίπου 5 ml PRP εγχύονται στη περιοχή του πάσχοντος κονδύλου. Μετά την ολοκλήρωση των εγχύσεων, τοποθετείται παγοκύστη επάνω στην άρθρωση. Στις ακόλουθες ημέρες ο πάσχων μπορεί να βαδίζει με φόρτιση του σκέλους  και να παίρνει αναλγητικά επί πόνου. Την αποτελεσματικότητα της έγχυσης PRP (Platelet-Rich Plasma) ταυτόχρονα ενδο-αρθρικά και ενδο-οστικά, συγκριτικά με την ενδαρθρική και μόνο χορήγηση PRP, μελέτησαν οι Sanchez M.et al, σε 60 ασθενείς με σοβαρή Οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ) του γόνατος.  Οι 60 ασθενείς μοιράσθηκαν σε δύο ισοδύναμες ομάδες, ως προς το φύλλο, την ηλικία, το βάρος του σώματος (BMI-Body Mass Index) , τα ακτινολογικά ευρήματα (Βαθμός ΙΙΙ και ΙV, σύμφωνα με τη κλίμακα Ahlback).  Τα κλινικά αποτελέσματα εκτιμήθηκαν στους 2, 6  και 12 μήνες, χρησιμοποιώντας τα ερωτηματολόγια αξιολόγησης, Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS) και Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC).

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι, στους 2, 6 και 12 μήνες μετά την έγχυση PRP, η Β-Ομάδα με την ενδο-αρθρική και ενδο-οστική έγχυση, παρουσίασε σημαντική βελτίωση στις παραμέτρους των ΚΟΟS και WOMAC.  Αντιθέτως, στην Α-Ομάδα που έγινε μόνον ενδο-αρθρική έγχυση, δεν παρουσίασαν βελτίωση στις παραμέτρους των ερωτηματολογίων. Οι 16 από τους 30 ασθενείς της Β-Ομάδας  έδειξαν κλινικά μικρή σχετικά βελτίωση, ενώ 8 από τους 30 της Α-Ομάδας, παρουσίασαν αυτή τη μικρή βελτίωση στους 6 μήνες.  Στους 12 μήνες μετά την έγχυση PRP δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των 2 oμάδων. Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, οι Sanchez et al, συμπέρανα ότι οι ενδο-αρθρικές εγχύσεις PRP στη σοβαρή Οστεοαρθρίτιδα του γόνατος δεν είναι αποτελεσματικές. Ο συνδυασμός ταυτόχρονης χορήγησης ενδο-αρθρικά και ενδο-οστικά PRP, δεν ήταν κλινικά ανώτερη στους 2 μήνες, παρουσίαζε όμως ανώτερα κλινικά αποτελέσματα στου 6 και 12 μήνες σε σύγκριση με την ενδο-αρθρική μόνο χορήγηση PRP.

 

Παρατηρήσεις

Τα αποτελέσματα  που απαντώνται με τις  Ορθοβιολογικές Θεραπείες στις οποίες χρησιμοποιούνται PRP και Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα λαμβανόμενα συχνότερα από το Μυελό των Οστών, είναι γενικά πολλά υποσχόμενα. Οπωσδήποτε όμως υπάρχουν ακόμη μερικοί περιορισμοί, κυρίως όσον αφορά τη τεχνική μέθοδο χορήγησης.

 

Βιβλιογραφία

1. Matteo R.Di, rt al: Minimally Manipulated Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Systemic Review of Clinical Evidence. Stem Cells International, 2019, Vo.19/ article ID 1735242 //https:/doi.org/10.1155/2019/173242
2. Sanchez M.et al,: Treating Severe knee Osteoarthritis with Combination of Intra-osseous and Intra-articular  Infiltrations of Platelet-Rich Plasma: An Observational Study. Cartilage, 2019 Apr. 10(2)245-253.
3. Sanchez Mikel et al., Intraosseous Infiltration of Platelet-Rich Plasma for severe Knee Osteoarthritis. Arthrosc.tech.2014 Dec.3(6) e 713-717
4. Yuan X.L.et al., Bone Cartilage Crosstalk in Osteoarthritis: Potential pathways and future therapeutic strategies. Osteoarthritis Cartilage.2014,22:1077-1089.
5. Murphy M.B.et al., Mesenchymal Stem Cells: Environmentally Responsive Therapeutics for Regenerative Medicine. Exp.Mol.Med.2013, 45 et 54.

Leave a reply →