Βλαστοκύτταρα (Stem cells) στη Σπονδυλική Στήλη

Βλαστοκύτταρα (Stem cells) στη Σπονδυλική Στήλη

ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΑ ΣΤΟ ΜΕΣΟΣΠΟΝΔΥΛΙΟ ΔΙΣΚΟ (Μ.Δ.)

Είναι  γνωστό ότι η οσφυαλγία αποτελεί μια συνήθη κατάσταση η οποία δυστυχώς προκαλεί σημαντική ανικανότητα στον πάσχοντα και  κατ΄ επέκταση επιβαρύνει  αρκετά το κοινωνικό σύνολο.
Υπολογίζεται ότι το κόστος των παρεχομένων ιατρικών υπηρεσιών υπερβαίνει ετησίως τα 100 – 200 δις $ στις ΗΠΑ,  μόνο. (1)
Ο Μεσοσπονδύλιος Δίσκος (Μ.Δ. )έχει αποδειχθεί ότι είναι ο μοναδικός κοινός παράγων που προκαλεί πόνο και σχετίζεται με την οσφυαλγία (2-3)

Πολυδύναμα Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα
Multipotent  Mesenchymal  Stem  Cells (MMSCs)

Υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον στις αναδυόμενες (νέο-εμφανιζόμενες) Εμβιοαναγεννητικές θεραπείες  που αφορούν  ειδικά   τα  Μεσεγχυματικά  Βλαστοκύτταρα  (Mesenchymal  Stem  Cells – MSCs) προκειμένου  να  θεραπεύσουν  επώδυνους  παθολογικούς μεσοσπονδύλιους  δίσκους.
Τα Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα (MSCs) είναι ενήλικα-ώριμα κύτταρα που έχουν την ικανότητα να διαφοροποιούνται σε εξειδικευμένα κύτταρα του μυοσκελετικού συστήματος (29), να τροποποιούν ανοσολογικές απαντήσεις και να απελευθερώνουν τροφικές κυτοκίνες, κάνοντας αυτές αναγεννητικούς παράγοντες (30).
Ο όρος Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα (MSCs) χρησιμοποιήθηκε προκειμένου να περιγράψει πολλαπλούς ετερογενείς τύπους απομεμονωμένων κυττάρων, προερχόμενων με διάφορες μεθόδους, από διάφορες πηγές στις οποίες περιλαμβάνεται ο μυελός των οστών (31), ο λιπώδης ιστός (32) και άλλοι 33,34,35). Αυτά τα κύτταρα φέρονται στη Βιβλιογραφία με διάφορα ονόματα, όπως Μultipotent Adult Progenitor Cells (36), Marrow Isolated Multilincage inducible Cells (37)  και Multipotent Adult Stem Cells (38).

ΤΑ  ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡA (STEM CELLS)  ΣΤΗ  ΣΠΟΝΔΥΛΙΚΗ  ΣΤΗΛΗ

Η χρήση των Βλαστοκυττάρων έχει επεκταθεί  στη θεραπεία των εκφυλιστικών  παθήσεων  της Σπονδυλικής  Στήλης.
Χρησιμοποιούνται :

α.  στους  εκφυλισμένους Mεσοσπονδύλιους Δίσκους (Μ.Δ.)
β.  στις εκφυλισμένες Σπονδυλικές  Διαρθρώσεις (Facets)

Η  χρήση των Βλαστοκυττάρων ξεκίνησε  τη  δεκαετία του 2010  στις ΗΠΑ,  uπάρχουν δε Κέντρα εγκεκριμένα όπου γίνεται  χρήση   αυτών  στις  προαναφερθείσες παθολογικές καταστάσεις.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΠΟΛΥΔΥΝΑΜΑ ΜΕΣΕΓΧΥΜΑΤΙΚΑ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΑ (Multipotent  Mesenchymal  Stem  Cells – MMSCs)

Η διαδερμική χορήγηση Πολυδύναμων Μεσεγχυματικών Κυττάρων (MMSCs) για θεραπεία, έχει πρόσφατα  αποκτήσει  ιδιαίτερο  ενδιαφέρον όσον αφορά την αντιμετώπιση  της δισκογενούς  οσφυαλγίας που συνδέεται με την εκφύλιση του μεσοσπονδυλίου δίσκου (M.Δ).
Σε αντίθεση προς τις παραδοσιακές παρεμβατικές θεραπείες, η θεραπεία με τα Βλαστοκύτταρα δίνει την αναγκαία κυτταρική υποστήριξη για αναγέννηση του μεσοσπονδυλίου δίσκου (Μ.Δ). Ενεκα αυτού, πρόσφατες έρευνες δείχνουν ότι μπορεί να επιτευχθεί ουσιαστικό αποτέλεσμα.
Σύμφωνα με την International  Society of Cellular Therapy, τα Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα (MSCs)  χαρακτηρίζονται από τη δυνατότητά τους να προσκολλώνται σε ιστοκαλλιέργειες και να διαφοροποιούνται σε οστεοβλάστες, λιποκύτταρα, χονδροβλάστες κάτω από ορισμένες συνθήκες In Vitro (4).
Οι παρατηρήσεις έδειξαν ότι τα Μεσεγχυματικά κύτταρα (MSCs) δραστηριοποιούνται τοπικά και πραγματοποιούν πολλές διεργασίες.  Τα Βλαστοκύτταρα επιπλέον πέραν της πολυδυναμικότητας τους, είναι γνωστό ότι έχουν την ικανότητα της αυτοανανέωσής τους όπως και τη χημειοτακτική τροποποίησή τους προς τη κυτταρική δραστηριότητα γειτονικών ιστών.
Τα Βλαστοκύτταρα  είναι επίσης ικανά να τροποποιούν τις ανοσοβιολογικές  δραστηριότητες  όπως επίσης και να αναπτύσσουν τροφικές και αντιφλεγμονώδεις δράσεις με θετικά αποτελέσματα στους τραυματισμένους ιστούς (5,6).
Τελευταίως οι ασχολούμενοι με την αναγεννητική ιατρική, ενδιαφέρονται ιδιαίτερα για τη χρήση Βλαστοκυττάρων τα οποία λαμβάνονται από το μυελό των οστών, το λίπος και τον ομφάλιο λώρο.  Κυρίως έχουν χρησιμοποιηθεί Μεσεγχυματικά  Βλαστοκύτταρα (MSCs) τα οποία προέρχονται από αρθρικούς υμένες, σκελετικούς μύες και περιόστεο.
Αυτά τα οποία έχουν μελετηθεί ιδιαίτερα είναι τα Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα (MSCs)  που προέρχονται από το μυελό των οστών (ΒΜ-ΜSCs) τα οποία φαίνεται ότι έχουν ιδιαίτερη ικανότητα να διεγείρουν τα αρχικά κύτταρα του μεσοσπονδυλίου δίσκου και να διαφοροποιούνται σε κύτταρα του ινώδους δακτυλίου και του πηκτοειδούς πυρήνα του μεσοσπονδυλίου δίσκου.
Αυτά τα Μεσεγχυματικά κύτταρα, λαμβάνονται από διάφορα μέρη του σκελετού δια αναρροφήσεως, πιο συχνά όμως λαμβάνονται από την οπίσθια άνω λαγόνιο ακρολοφία.
Το λαμβανόμενο δια της αναρροφήσεως αίμα φυγοκεντρείται προκειμένου να ληφθεί το μέρος εκείνο το οποίο είναι πλούσιο σε Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα (ΜSCs), Μονοπυρηνικά Κύτταρα και Αιμοπετάλια πλούσια σε αυξητικούς παράγοντες.
Σημαντικό είναι το γεγονός ότι Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα (MSCs) από το μυελό των οστών έχουν χορηγηθεί ενδοδισκικά σε ζώα (τρωκτικά, χοίρους, σκύλους, πρόβατα) όπως και σε ανθρώπινα μοντέλα με υποσχόμενα αποτελέσματα (7,8,9).
Μειονεκτήματα αυτής της τεχνικής είναι, η επέμβαση που χρειάζεται να γίνει προκειμένου να ληφθεί το αίμα από το μυελό των οστών και η μικρότερη ποσότητα Μεσεγχυματικών  Βλαστοκυττάρων (MSCs) στο αίμα από το μυελό των οστών σε σχέση με εκείνα τα οποία λαμβάνονται  από  το λιπώδη ιστό (10).
Όταν όμως λαμβάνονται δείγματα από το λιπώδη ιστό, αυτά πρέπει να υποβάλλονται σε πολύπλοκη επεξεργασία  προκειμένου να απομονωθούν τα  Μεσεγχυματικά  Βλαστοκύτταρα (MSCs).
Στις ΗΠΑ πάντως απαγορεύεται η καλλιέργεια ιστών και κυττάρων τα οποία πρόκειται να χορηγηθούν σε ανθρώπους,  εξ αιτίας  νομικών, ιατρικών και δεοντολογικών λόγων.
Στις  ΗΠΑ,  o  F.D.A. (Oργανισμός Ελέγχου Τροφίμων και Φαρμάκων) επιτρέπει να γίνεται  η  θεραπεία για το δισκογενή πόνο, την ίδια ημέρα της επέμβασης και χωρίς να γίνει καλλιέργεια των κυττάρων και ιστών.
Σημαντικές μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχουν δυνητικά οφέλη από τη τοποθέτηση Μεσεγχυματικών  Βλαστοκυττάρων (MSCs)  μέσα σε παθολογικούς Μεσοσπονδύλιους Δίσκους. Το μικρο-περιβάλλον του Μεσοσπονδυλίου Δίσκου είναι σημαντικός παράγων για την ανάπτυξη και βιωσιμότητα των “Iθαγενών-Ντόπιων (Native) κυττάρων του Μεσοσπονδυλίου Δίσκου όπως και των ενιεμένων Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (MSCs).
Μελέτες In Vitro συνδυάζοντας  MSCs και  κύτταρα του Ινώδους Δακτυλίου (Ι.Δ.) Μεσοσπονδυλίου Δίσκου,  έδειξαν ότι υφίσταται συνεργός δράση αυτών, γεγονός  που ευοδώνει τη δημιουργία ενός αναβολικού περιβάλλοντος.
In Vitro μελέτη στην οποία συνδύασαν κύτταρα του Πηκτοειδούς Πυρήνα και του Ινώδους Δακτυλίου του Μεσοσπονδυλίου Δίσκου  ποντικού και ανθρώπου  με Μεσεγχυματικά κύτταρα (MSCs)  από αρθρικό υμένα, έδειξε καταστολή των  γονιδίων που έχουν σχέση με τη παραγωγή διαλυτικών ενζύμων και φλεγμονωδών κυτοκινών (11).
Μελέτη του Liu Η. et al, (12) έδειξε  ότι τα Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα (MSCs)  από το μυελό των οστών (ΒΜ – MSCs) μπορούν να εκκρίνουν τους αντιφλεγμονώδεις παράγοντες TGF-B και IL-10.
Ο συνδυασμός των Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (MSCs) ,  των κυττάρων του Πηκτοειδούς Πυρήνα και του Ινώδους Δακτυλίου του Μεσοσπονδυλίου Δίσκου  προκάλεσε πολλαπλασιασμό των κυττάρων του Μεσοσπονδυλίου Δίσκου και αναγέννηση των ιστών  αυτού (13,14).
Οι Richardson et al, και Stranssburg et al,  (101, 102) έδειξαν την ικανότητα των ανθρώπινων Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων  (MSCs) από το μυελό των οστών (B.M – MSCs)  να παίρνουν ή να αποκτούν φαινότυπο σαν εκείνο του Πηκτοειδή Πυρήνα του Μεσοσπονδυλίου Δίσκου όπως επίσης και να διεγείρουν τα κύτταρα του Ινώδους Δακτυλίου και του Πηκτοειδή Πυρήνα ώστε να παράγουν νέα μήτρα Πυρήνα (14, 15).
Η χορήγηση Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (MSCs) σε διάφορα μοντέλα ζώων In Vivo, έδειξε παρόμοιες  αντικαταβολικές  και αναγεννητικές δράσεις,  με παραγωγή  ιστών που είχαν το  φαινότυπο του Μεσοσπονδυλίου Δίσκου.  Σε πειραματικά μοντέλα κουνελιών μετά την αφαίρεση του Πηκτοειδούς Πυρήνα  όπως γίνεται στη κλασσική δισκεκτομή, η έγχυση  Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρτων (MSCs)  από το μυελό των οστών (ΒΜ-MSCs) έδειξε ότι επιτυγχάνεται καταστολή-μείωση της παραγωγής κολλαγόνου τύπου «1» του πυρήνα του Μεσοσπονδυλίου Δίσκου,  που έχει σχέση με τη παραγωγή ινώδους ιστού (ίνωσης), όπως επίσης κατέδειξε και  την αποκατάσταση των τιμών του ύψους του Μεσοσπονδυλίου Δίσκου.
Ο έλεγχος που έγινε δια Μαγνητικής Τομογραφίας επιπλέον, εμφάνισε ότι οι ενδείξεις πλησίαζαν με  ποσοστό 81% έως και 91%  εκείνες που είχαν οι φυσιολογικοί Μ.Δ., σε σχέση με 67% και 60% που είχαν οι Μ.Δ. στους οποίους δεν είχε γίνει έγχυση Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (MSCs), (16,17).
Ο Orozco et al (13), χρησιμοποιώντας  Αυτόλογα Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα (AMSCS)  από το μυελό των οστών, απέδειξαν ότι η συνολική διαδικασία είναι ασφαλής και αποτελεσματική όταν γίνεται διαδερμικά.  Οι ως άνω ερευνητές εφάρμοσαν αυτή την αγωγή σε 10 ενήλικες ανθρώπους, οι οποίοι αιτιώντο για δισκογενή οσφυαλγία με εκφύλιση του μεσοσπονδυλίου δίσκου (>50% απώλεια ύψους του Μ.Δ) και είχαν ακέραιο των Ινώδη Δακτύλιο του Μ.Δ., όπως  διεγνώσθη κάνοντας δισκογράφημα.
Στα άτομα αυτά μετά από 6 μήνες αποτυχημένης κλασσικής συντηρητικής θεραπείας, έγινε μια και μόνο ένεση-έγχυση ΒΜ-MSCs  μέσα στον Μ.Δ.  Οι ερευνητές ανέφεραν ότι στατιστικώς υπήρχε  σημαντική βελτίωση του πόνου και της ανικανότητας των ασθενών μετά από τρείς εβδομάδες, με παραμονή των καλών αποτελεσμάτων  για περισσότερο από ένα  χρόνο.
Αν και δεν διαπίστωσαν μέσω του γενομένου MRI αποκατάσταση του ύψους του Μεσοσπονδυλίου Δίσκου, το περιεχόμενο υγρό στους Μ.Δ. αυξήθηκε σημαντικά  στο 12μηνο  μετά την  έγχυση (18).
Σε πρόσφατη μελέτη  ο Pettine et al, σε 26 ασθενείς με δισκογενούς αιτιολογίας οσφυαλγία, χορήγησαν διαδερμικά Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα από λιπώδη ιστό  BM-AC  (adipose  Cells), μετά επεξεργασία την ίδια ημέρα. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν σημαντική μείωση των παραμέτρων εκτίμησης του πόνου  (Oswestry Disability Index & VAS)  από 56.5 και 79.3 στους 22.8 και 29.2 αντιστοίχως στους  3  μήνες και με διατήρηση του μειωμένου πόνου μέχρι και τους 12 μήνες.
Προς το παρόν οι ως άνω συγγραφείς μελετούν τα αποτελέσματα της έγχυσης  Αυτόλογων Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (BMAC) με διαδικασία την ίδια ημέρα.
Επιπροσθέτως μια πολυκεντρική τυφλή, διπλή, προοπτική μελέτη πραγματοποιείται τελευταία, η οποία θα διερευνήσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της έγχυσης Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (ΜSCs) σε συνδυασμό με φορέα Υδροξυ-Απατίτου  (ΗΑ)  σε 100 ασθενείς, οι οποίοι κλινικά έχουν οσφυαλγία συνεπεία εκφύλισης ενός μόνο Μεσοσπονδυλίου Δίσκου.
Τα οριστικά πορίσματα της έρευνας δεν έχουν ακόμη δημοσιευθεί, αλλά ήδη προκαταρκτικά αναφέρεται ότι το 50% των υποβληθέντων σε έγχυση MSCs , μετά από 12 και 24 μήνες, είχαν ελάχιστο έως  καθόλου πόνο (VAS Score <20 )  συγκρινόμενο  με το 13% των ατόμων στα οποία έγινε έγχυση ορού (Saline) , (3).
Οι προαναφερθείσες μελέτες, έρχονται να προστεθούν σε αρκετές άλλες, οι οποίες υποστηρίζουν ότι η έγχυση Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (MSCs)  στο Μεσοσπονδύλιο Δίσκο μπορεί να βελτιώσει τον δισκογενούς  αιτιολογίας πόνο, μειώνοντας τις μικρο-περιβαλλοντικές μεταβολικές διαδικασίες καθώς και την ιστική απώλεια.
In Vitro μελέτες δίνουν ενδείξεις ότι τα Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα (ΜSCs) προάγουν τις αντιφλεγμονώδεις και αντικαταβολικές δράσεις μέσα στο μικρο-περιβάλλον του Μ.Δ.
Επιπρόσθετα μελέτες In Vitro και In Vivo κυρίως σε ζώα, έδειξαν ότι τα Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα (MSCs)  και ο πολλαπλασιασμός  των κυττάρων του Ινώδους Δακτυλίου, η επιπλέον παραγωγή της θεμέλιας ουσίας του Πηκτοειδούς Πυρήνα, βελτίωσε την ακεραιότητα του Ινώδους Δακτυλίου και αύξησε το ύψος του Μ.Δ.
Οι    in  vitro καλλιέργειες ανθρώπινων Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (MSCs)  έδειξαν ότι επιτυγχάνονται πολλά παρόμοια αποτελέσματα.
Αν και είναι  περιορισμένος ο αριθμός των σχετικών ερευνών, έχουν διαπιστωθεί βελτιώσεις του πόνου και της λειτουργικότητας μετά την ενδοδισκική  χορήγηση  Μεσεγχυματικών  Βλαστοκυττάρων  (MSCs),  υπάρχουν δε ενδείξεις που υποστηρίζουν την αναγέννηση του Μ.Δ. και την μερική έστω αποκατάσταση  του δισκικού ιστού σε ζώα και σε ανθρώπους (2, 7, 18,, 19).

ΚΥΤΤΑΡΙΚΑ  ΙΚΡΙΩΜΑΤΑ  ΣΤΙΣ  ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ  ΜΕ  ΜΕΣΕΓΧΥΜΑΤΙΚΑ  ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΑ (MSCs)

Η  αποτελεσματικότητα της ενδοδισκικής χορήγησης  MSCs   για θεραπεία  μπορεί ενδεχομένως να αυξηθεί  αν γίνει συνδυασμός αυτής με άλλους παράγοντες που δρούν σαν ικριώματα.
Η ιδέα να προστεθεί  υλικό που θα λειτουργήσει σαν ικρίωμα, έχει ορισμένα πλεονεκτήματα στη καλύτερη κατανομή των κυττάρων, στην ανάπτυξή, στο μεταβολισμό  και στη βιωσιμότητά τους.
Για το σκοπό αυτό έχουν χρησιμοποιηθεί φυσικά Βιο-πολυμερή, μόνα τους ή σε συνδυασμό με ικριώματα Υδρογέλης, για τη προετοιμασία των Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (MSCs) , In Vitro και  In Vivo.
Αυτά τα πολυμερή μπορεί να είναι μόνιμα, ωστόσο τα περισσότερα πολυμερή που έχουν ενδιαφέρον είναι  είτε θερμοευαίσθητα είτε υπόκεινται σε ενζυματική διάσπαση.  Αυτό ίσως  είναι ιδεώδες, διότι δίνεται ο απαραίτητος  χώρος για την ανάπτυξη του αναγεννόμενου ιστού (7 ,9, 20, 21).

ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ ΜΕ ΜΕΣΕΓΧΥΜΑΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (MSCs)

Η κλινική εφαρμογή της ενδοδισκικής χορήγησης Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων (MSCs) έχει δημιουργήσει ορισμένους προβληματισμούς και  κυριότερος εξ αυτών είναι το ενδεχόμενο να προκληθεί καρκινογένεση.
Είναι γνωστό  και έχει τεκμηριωθεί ότι τα εμβρυονικά Μεσεγχυματικά κύτταρα  (EMSCs), τα οποία βρίσκονται πρωϊμότερα στη κυτταρική σειρά, μπορεί να προάγουν τη δημιουργία όγκου (22).  Ωστόσο, τα πολυδύναμα Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα (MMSCs) υπάρχουν σε πιο  προχωρημένο κυτταρικό επίπεδο και έχουν πολύ  μικρότερη δυνατότητα διαφοροποίησης  από τα πολυδύναμα  εμβρυονικά βλαστοκύτταρα (Τotipotent Embryonic Stem Cells).
Λαμβάνοντας υπόψη τις  In Vitro  καλλιέργειες, υπάρχει κάποιος σκεπτικισμός  όσον αφορά το κυτταρικό πέρασμα των Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων, το οποίο μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της αυτόματης κυτταρικής μετάλλαξης.
Δύο προκλινικές μελέτες, στις  οποίες εκτιμήθηκαν η  ασφάλεια και η βιοδραστηριότητα  ανθρώπινων  δισκογενών κυττάρων τα οποία εμφυτεύθηκαν σε υποδόριους θύλακες ποντικών και κουνελιών, έδειξαν ότι τα δισκογενή κύτταρα έχουν την ικανότητα να αναπαράγουν ιστό παρόμοιο προς εκείνο του ανθρώπινου μεσοσπονδυλίου δίσκου.
Σε αυτές  τις μελέτες διαπιστώθηκε  αύξηση του ύψους  του  μεσοσπονδυλίου δίσκου  και αποκατάσταση στο φυσιολογικό  της  ιστικής   αρχιτεκτονικής.
Οι  ιστοί και τα όργανα των ζώων, τα οποία  υπεβλήθησαν  σε μελέτες  με τα  δισκογενή κύτταρα,  δεν  είχαν  νεοπλασματικούς  ιστούς  ή   μεταστάσεις   σχετιζόμενους   με  μη- ογκογενή   φαινότυπο.  (44)
Επί του παρόντος,  τα δισκογενή  κύτταρα  ευρίσκονται  στο στάδιο  της  πειραματικής κλινικής  εφαρμογής  από  την εταιρεία  DiscGenics,  η οποία  άρχισε  πρόσφατα  τη κλινική δοκιμασία  στις  ΗΠΑ.  Πρόκειται   για  μία  διπλή  τυχαιοποιημένη  προοπτική   μελέτη,  η οποία  αποσκοπεί  στο να  διαπιστώσει   τη  θεραπευτική  ασφάλεια και  την αποτελεσματικότητα  όσον  αφορά τη μείωση  του πόνου σε  άτομα τα  οποία  είχαν  εκφύλιση του  μεσοσπονδυλίου  δίσκου  σε  ένα  μόνο επίπεδο και ήταν η κύρια αιτία της χρόνιας οσφυαλγίας.
Υπολογίζεται  ότι τα προκαταρκτικά  αποτελέσματα της έρευνας  θα φανούν τον  Απρίλιο του 2020  και η μελέτη θα ολοκληρωθεί τον Απρίλιο του 2021. (44)
Αυτός ο προβληματισμός δεν υφίσταται για τα Αυτόλογα  κύτταρα και για τις διαδικασίες που γίνονται την ίδια ημέρα στις οποίες τα κύτταρα δεν τροποποιούνται ούτε καλλιεργούνται, αλλά ευρίσκονται στην ίδια κατάσταση που ήταν στον ίδιο δότη προηγούμενα. (41)
Σήμερα δεν υπάρχει δημοσίευση που να αναφέρει την ύπαρξη καρκινογένεσης από Multipotent  MSCs, χρησιμοποιώντας In Vitro και In Vivo μοντέλα (22). Προβληματισμοί υφίστανται όσον αφορά την παραγωγή ανώμαλων ή κακής ποιότητας ιστών. Ο Vadala et al, (24) διαπίστωσαν την ύπαρξη  έκτοπων  οστεοφύτων σε μοντέλα κουνελιού, στα οποία τα ΒΜ-MSCs (Bone Marrow –MSCs) διέφυγαν έξω από τα όρια του Ινώδους Δακτυλίου του Μ.Δ. Οι μεταφορές Μεσεγχυματικών Βλαστοκυτάρων έχουν συσχετισθεί με γενετική αστάθεια (42) με μειωμένη θεραπευτική ικανότητα (43) και βιολογική εξασθένηση με το χρόνο σε περιπτώσεις χρονικά παρατεινόμενης καλλιέργειας (44).
Αυτό δείχνει ότι θα πρέπει  να γίνει με προσοχή η έγχυση του BM-MSCs μέσα στον Μ.Δ.
Ο Chen et al, (25) βρήκαν ενδείξεις ενδοδισκικής  οστεογένεσης, όταν  έγινε έγχυση MSCs  και  PRP  (Platelet Rich Plasma) σε χοίρο, In Vivo. Δεν διαπίστωσαν όμως αυτό να συμβαίνει σε άνθρωπο.
Κυρίως  όμως αυτό που έχει ουσιαστική σημασία, είναι η αντοχή των Μεσεγχυματικών Kυττάρων (MSCs)  τα οποία βρίσκονται μέσα στο  δύσκολο περιβάλλον  του Mεσοσπονδυλίου Δίσκου. Οι αξονικές και στροφικές δυνάμεις είναι δύσκολο να αναπαραχθούν στα ζωϊκά μοντέλα και είναι αυτές που μπορούν να μειώσουν την αποτελεσματικότητα των MSCs  μέσα στους Μεσοσπονδυλίους Δίσκους , (26, 27).

Σ  Υ  Μ  Π  Ε  Ρ  Α  Σ  Μ  Α  Τ   Α

Η διαδερμική χορήγηση Μεσεγχυματικών Βλαστουττάρων( MSCs )  μέσα στο Μεσοσπονδύλιο Δίσκο (Μ.Δ.) μπορεί κατά μοναδικό τρόπο, να εκπληρώσει τους αντικειμενικούς σκοπούς της θεραπείας του παθολογικού Μ.Δ., βελτιώνοντας κλινικά το πόνο και μειώνοντας τις καταβολικές διαδικασίες του μικρο-περιβάλλοντος  του Μ.Δ.
Υπάρχουν επίσης ενδείξεις ότι τα MSCs μπορούν να επιτύχουν και τον κύριο αντικειμενικό σκοπό που είναι, να ανατρέψουν την ιστική απώλεια του Μ.Δ.
Επί του παρόντος, οι θεραπείες που βασίζονται στα Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα (MSCs) φαίνεται ότι είναι καταλληλότερες  για τη θεραπεία του δισκογενούς πόνου που οφείλεται σε ιδιοπαθή εκφυλιστική φθορά του Μ.Δ , περιορίζοντας τοιουτοτρόπως  τις περισσότερες επιθετικές   χειρουργικές  επεμβάσεις.
Εάν εφαρμοσθούν επιτυχώς,  ενωρίς δηλαδή  στα αρχικά στάδια της εκφυλιστικής διαδικασίας, αυτή η βιολογική αντιμετώπιση μπορεί να συμβάλλει στη διατήρηση των αρχικών φυσιολογικών εμβιο-μηχανικών ιδιοτήτων της σπονδυλικής στήλης, με συνέπεια να προκαλείται μικρότερη φθορά του Μεσοσπονδυλίου Δίσκου και των περιβαλλουσών  ιστικών δομών, γεγονός που προφανώς περιορίζει τις ενδείξεις χειρουργικών επεμβάσεων.
Καθώς η θεραπεία εξελίσσεται μπορεί να υπάρχει κάποιος ρόλος σε αυτές τις θεραπείες με σκοπό να βελτιώσουν το  δισκικό   μικρο-περιβάλλον και την ακεραιότητα των ιστικών δομών στις περιπτώσεις μικρών προβολών του μεσοσπονδυλίου δίσκου.
Μερικοί έχουν προτείνει παρόμοιο ρόλο για τους Μ.Δ. που έχουν υποβληθεί  σε χειρουργική επέμβαση, όπως π.χ. μερική  δισκεκτομή (28, 29).
Η κατάλληλη επιλογή ασθενών είναι ουσιαστική για τις εφαρμοζόμενες θεραπείες με  Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα( MSCs) δεδομένου ότι αυτές οι θεραπείες δεν πρέπει να θεωρούνται ότι είναι μέθοδοι για όλους τους πόνους της Σπονδυλικής  Στήλης.
Οι ασθενείς με οσφυαλγία, η οποία δεν σχετίζεται με το μεσοσπονδύλιο δίσκο, όπως επίσης σε καταστάσεις όπου υφίσταται προχωρημένη εκφύλιση του μεσοσπονδυλίου δίσκου, ή σημαντική καθίζηση του Ινώδους Δακτυλίου, δεν είναι κατάλληλοι υποψήφιοι για αυτού του είδους τη θεραπεία.
Παραδοσιακά, οι συμπτωματικοί ασθενείς ενθαρρύνονται να ακολουθούν αρχικά συντηρητικού είδους θεραπείες και  στη περίπτωση μη βελτίωσής τους να υποβάλλονται στη συνέχεια σε επεμβάσεις με διαδερμικές εγχύσεις  για  χορήγηση  διαφόρων  φαρμάκων, π.χ. κορτιζόνης και τοπικών αναισθητικών και τέλος σε χειρουργικές επεμβάσεις ένεκα  ύπαρξης  σημαντικού πόνου που προκαλεί λειτουργική ανικανότητα στον πάσχοντα.
Αυτή η άποψη υφίστατο κυρίως διότι οι χειρουργικές παρεμβάσεις κατά το παρελθόν  συνδυάζονταν  με απροσδιόριστα  και ασταθή αποτελέσματα όσον αφορά την ανακούφιση από το  πόνο και επιπλέον δεν είχαν την ίδια αποτελεσματικότητα την οποία μπορούν να δώσουν οι  θεραπείες που βασίζονται στη χορήγηση  Μεσεγχυματικών Βλαστοκυτάρων  (MSCs).  Εάν προκύψουν συνεπώς αποτελεσματικές και ασφαλείς θεραπείες βασιζόμενες στα Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα (MSCs), μπορεί να  ακολουθηθεί μια  πιο επιθετική και μη χειρουργική αγωγή σε ασθενείς με δισκογενή  οσφυαλγία με άλλους τύπους που σχετίζονται με διαταραχή της ακεραιότητας του Μεσοσπονδυλίου Δίσκου και του μικρο-περιβάλλοντος αυτού (σπονδυλικές διαρθρώσεις-σύνδεσμοι).

Βιβλιογραφία

1. Bogduk, Clinical and Radiological Anatomy of the Lumbar Spine, Elsevier Churchill Livingstone, 5th edition, 2012.
2. A. Pettine, M. B. Murphy, R. K. Suzuki, and T. T. Sand, “Percutaneous lumbar intradiscal injection of autologous bone marrow concentrated cells significantly reduces discogenic pain through 12 months,” Stem Cells, vol. 33, no. 1, pp. 146–156, 2015.
3. Dominici, K. Le Blanc, I. Mueller et al., “Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement,” Cytotherapy, vol. 8, no. 4, pp. 315–317, 2006.
4. I. Caplan and D. Correa, “The MSC: an injury drugstore,” Cell Stem Cell, vol. 9, no. 1, pp. 11–15, 2011.
5. M. Gimble, A. J. Katz, and B. A. Bunnell, “Adipose-derived stem cells for regenerative medicine,” Circulation Research, vol. 100, no. 9, pp. 1249–1260, 2007.
6. Ghosh, R. Moore, B. Vernon-Roberts et al., “Immunoselected STRO-3⁺mesenchymal precursor cells and restoration of the extracellular matrix of degenerate intervertebral discs: laboratory investigation,” Journal of Neurosurgery: Spine, vol. 16, no. 5, pp. 479–488, 2012.
7. Sobajima, G. Vadala, A. Shimer, J. S. Kim, L. G. Gilbertson, and J. D. Kang, “Feasibility of a stem cell therapy for intervertebral disc degeneration,” Spine Journal, vol. 8, no. 6, pp. 888–896, 2008.
8. Crevensten, A. J. L. Walsh, D. Ananthakrishnan et al., “Intervertebral disc cell therapy for regeneration: mesenchymal stem cell implantation in rat intervertebral discs,” Annals of Biomedical Engineering, vol. 32, no. 3, pp. 430–434, 2004.
9. Sibylle, M. Alini, and D. Eglin, Cells and Biomaterials for Intervertebral Disc Regeneration, Morgan and Claypool, 2010.
10. Miyamoto, T. Muneta, T. Tabuchi et al., “Intradiscal transplantation of synovial mesenchymal stem cells prevents intervertebral disc degeneration through suppression of matrix metalloproteinase-related genes in nucleus pulposus cells in rabbits,” Arthritis Research & Therapy, vol. 12, no. 6, article R206, 2010.
11. Liu, D. M. Kemeny, B. C. Heng, H. W. Ouyang, A. J. Melendez, and T. Cao, “The immunogenicity and immunomodulatory function of osteogenic cells differentiated from mesenchymal stem cells,” Journal of Immunology, vol. 176, no. 5, pp. 2864–2871, 2006.
12. -H. Yang, C.-C. Wu, T. T.-F. Shih, Y.-H. Sun, and F.-H. Lin, “In vitro study on interaction between human nucleus pulposus cells and mesenchymal stem cells through paracrine stimulation,” Spine, vol. 33, no. 18, pp. 1951–1957, 2008.
13. Strassburg, S. M. Richardson, A. J. Freemont, and J. A. Hoyland, “Co-culture induces mesenchymal stem cell differentiation and modulation of the degenerate human nucleus pulposus cell phenotype,” Regenerative Medicine, vol. 5, no. 5, pp. 701–711, 2010.
14. M. Richardson, R. V. Walker, S. Parker et al., “Intervertebral disc cell-mediated mesenchymal stem cell differentiation,” STEM CELLS, vol. 24, no. 3, pp. 707–716, 2006.
15. Sakai, J. Mochida, T. Iwashina et al., “Regenerative effects of transplanting mesenchymal stem cells embedded in atelocollagen to the degenerated intervertebral disc,” Biomaterials, vol. 27, no. 3, pp. 335–345, 2006.
16. Y. L. Leung, D. M. K. Aladin, F. Lv et al., “Mesenchymal stem cells reduce intervertebral disc fibrosis and facilitate repair,” Stem Cells, vol. 32, no. 8, pp. 2164–2177, 2014.
17. Orozco, R. Soler, C. Morera, M. Alberca, A. Sánchez, and J. García-Sancho, “Intervertebral disc repair by autologous mesenchymal bone marrow cells: a pilot study,” Transplantation, vol. 92, no. 7, pp. 822–828, 2011.
18. Yoshikawa, Y. Ueda, K. Miyazaki, M. Koizumi, and Y. Takakura, “Disc regeneration therapy using marrow mesenchymal cell transplantation: a report of two case studies,” Spine, vol. 35, no. 11, pp. E475–E480, 2010.
19. C. Iatridis, S. B. Nicoll, A. J. Michalek, B. A. Walter, and M. S. Gupta, “Role of biomechanics in intervertebral disc degeneration and regenerative therapies: what needs repairing in the disc and what are promising biomaterials for its repair?” Spine Journal, vol. 13, no. 3, pp. 243–262, 2013.
20. R. Whatley and X. Wen, “Intervertebral disc (IVD): structure, degeneration, repair and regeneration,” Materials Science & Engineering C, vol. 32, no. 2, pp. 61–77, 2012.
21. Wang, Z.-B. Han, Y.-P. Song, and Z. C. Han, “Safety of mesenchymal stem cells for clinical application,” Stem Cells International, vol. 2012, Article ID 652034, 4 pages, 2012.
22. Tanaka, D. Sakai, A. Hiyama et al., “Effect of cryopreservation on canine and human activated nucleus pulposus cells: a feasibility study for cell therapy of the intervertebral disc,” BioResearch Open Access, vol. 2, no. 4, pp. 273–282, 2013.
23. Vadalà, G. Sowa, M. Hubert, L. G. Gilbertson, V. Denaro, and J. D. Kang, “Mesenchymal stem cells injection in degenerated intervertebral disc: cell leakage may induce osteophyte formation,” Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine, vol. 6, no. 5, pp. 348–355, 2012.
24. -H. Chen, H.-Y. Liu, W.-C. Lo et al., “Intervertebral disc regeneration in an ex vivo culture system using mesenchymal stem cells and platelet-rich plasma,” Biomaterials, vol. 30, no. 29, pp. 5523–5533, 2009.
25. Wuertz, K. Godburn, C. Neidlinger-Wilke, J. Urban, and J. C. Iatridis, “Behavior of mesenchymal stem cells in the chemical microenvironment of the intervertebral disc,” Spine, vol. 33, no. 17, pp. 1843–1849, 2008.
26. C. W. Chan, S. J. Ferguson, and B. Gantenbein-Ritter, “The effects of dynamic loading on the intervertebral disc,” European Spine Journal, vol. 20, no. 11, pp. 1796–1812, 2011.
27. J. Meisel, V. Siodla, T. Ganey, Y. Minkus, W. C. Hutton, and O. J. Alasevic, “Clinical experience in cell-based therapeutics: disc chondrocyte transplantation: a treatment for degenerated or damaged intervertebral disc,” Biomolecular Engineering, vol. 24, no. 1, pp. 5–21, 2007.
28. Hohaus, T. M. Ganey, Y. Minkus, and H. J. Meisel, “Cell transplantation in lumbar spine disc degeneration disease,” European Spine Journal, vol. 17, no. 4, pp. S492–S503, 2008.
29. Murray IR, P´eault B. Q&A: Mesenchymal stem cells – where do they come from and is it important? BMC Biol. 2015 Nov 23;13(1):99.
30. Caplan AI, Correa D. The MSC: an injury drugstore. Cell Stem Cell. 2011 Jul 08;9 (1):11-5. Epub 2011 Jul 6.
31. Friedenstein AJ, Piatetzky-Shapiro II, Petrakova KV. Osteogenesis in transplants of bone marrow cells. J Embryol Exp Morphol. 1966 Dec;16(3):381-90.
32. West CC, Hardy WR, Murray IR, James AW, Corselli M, Pang S, Black C, Lobo SE, Sukhija K, Liang P, Lagishetty V, Hay DC, March KL, Ting K, Soo C, P´eault B. Prospective purification of perivascular presumptive mesenchymal stem cells from human adipose tissue: process optimization and cell population metrics across a large cohort of diverse demographics. Stem Cell Res Ther. 2016 Mar 30;7:47.
33. Crisan M, Yap S, Casteilla L, Chen CW, Corselli M, Park TS, Andriolo G, Sun B, Zheng B, Zhang L, Norotte C, Teng PN, Traas J, Schugar R, Deasy BM, Badylak S, Buhring HJ, Giacobino JP, Lazzari L, Huard J, P´eault B. A perivascular origin for mesenchymal stem cells in multiple human organs. Cell Stem Cell. 2008 Sep 11;3 (3):301-13.
34. Toma JG, Akhavan M, Fernandes KJ, Barnab´e-Heider F, Sadikot A, Kaplan DR, Miller FD. Isolation of multipotent adult stem cells from the dermis of mammalian skin. Nat Cell Biol. 2001 Sep;3(9):778-84. Epub 2001 Sep 5.
35. Mohal JS, Tailor HD, Khan WS. Sources of adult mesenchymal stem cells and their applicability for musculoskeletal applications. Curr Stem Cell Res Ther. 2012 Mar;7(2):103-9.
36. Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, Schwartz RE, Keene CD, Ortiz-Gonzalez XR, Reyes M, Lenvik T, Lund T, Blackstad M, Du J, Aldrich S, Lisberg A, Low WC, Largaespada DA, Verfaillie CM. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow. Nature. 2002 Jul 04;418(6893):41-9. Epub 2002 Jun 20.
37. D’Ippolito G, Diabira S, Howard GA, Menei P, Roos BA, Schiller PC. Marrowisolated adult multilineage inducible (MIAMI) cells, a unique population of postnatal young and old human cells with extensive expansion and differentiation potential. J Cell Sci. 2004 Jun 15;117(Pt 14):2971-81. Epub 2004 Jun 1.
38. Beltrami AP, Cesselli D, Bergamin N, Marcon P, Rigo S, Puppato E, D’Aurizio F, Verardo R, Piazza S, Pignatelli A, Poz A, Baccarani U, Damiani D, Fanin R, Mariuzzi L, Finato N, Masolini P, Burelli S, Belluzzi O, Schneider C, Beltrami CA. Multipotent cells can be generated in vitro from several adult human organs (heart, liver, and bone marrow). Blood. 2007 Nov 01;110(9):3438-46. Epub 2007 May 24.
39. Murray IR, LaPrade RF. Platelet-rich plasma: renewed scientific understanding must guide appropriate use. Bone Joint Res. 2016 Mar;5(3):92-4.
40. Hall MP, Band PA, Meislin RJ, Jazrawi LM, Cardone DA. Platelet-rich plasma: current concepts and application in sports medicine. J Am Acad Orthop Surg. 2009 Oct;17(10):602-8.
41. Ren Z, Wang J, Zhu W, Guan Y, Zou C, Chen Z, Zhang YA. Spontaneous transformation of adult mesenchymal stem cells from cynomolgus macaques in vitro. Exp Cell Res. 2011 Dec 10;317(20):2950-7. Epub 2011 Sep 22.
42. Dahl JA, Duggal S, Coulston N, Millar D, Melki J, Shahdadfar A, Brinchmann JE, Collas P. Genetic and epigenetic instability of human bone marrow mesenchymal stem cells expanded in autologous serum or fetal bovine serum. Int J Dev Biol. 2008;52(8):1033-42.
43. Muraglia A, Cancedda R, Quarto R. Clonal mesenchymal progenitors from human bone marrow differentiate in vitro according to a hierarchical model. J Cell Sci. 2000 Apr;113(Pt 7):1161-6.
44. Baxter MA, Wynn RF, Jowitt SN, Wraith JE, Fairbairn LJ, Bellantuono I. Study of telomere length reveals rapid aging of human marrow stromal cells following in vitro expansion. Stem Cells. 2004;22(5):675-82.
45. Spinal News international Issue 47, P.21, May 2018.