ΕΝΔΟ-ΑΡΘΡΙΚΗ ΕΓΧΥΣΗ ΣΥΜΠΥΚΝΩΜΑΤΟΣ ΜΥΕΛΟΥ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ

ΕΝΔΟ-ΑΡΘΡΙΚΗ ΕΓΧΥΣΗ ΣΥΜΠΥΚΝΩΜΑΤΟΣ ΜΥΕΛΟΥ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ

Η Οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ) παραδοσιακά θεωρείται ότι είναι μια χρόνια εκφυλιστική εξέλιξη του υαλώδους χόνδρου η οποία επέρχεται από την ηλικία, την επαναλαμβανόμενη κοπιώδη δραστηριότητα και σε μερικές περιπτώσεις μετά από τραυματισμό.

Ωστόσο σύγχρονες έρευνες δείχνουν ότι ιστολογικά, ακτινολογικά και κλινικά, η Οστεοαρθρίτιδα αντιπροσωπεύει το τελικό αποτέλεσμα μιας πολύπλοκης φλεγμονώδους κυτταρικής και μοριακής διαδικασίας, η οποία επηρεάζει όλους τους ιστούς της άρθρωσης (1,2). Πιο ειδικά, μία ανισορροπία μεταξύ του         ενδο-αρθρικού αναβολισμού, των αντι-φλεγμονωδών κυτοκινών, όπως επίσης καταβολικών  προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, προκαλεί απώλεια χόνδρου, υμενική φλεγμονή και υπερτροφία, μεταβολές στο υποχόνδριο οστούν, οστεοφύτωση και βλάβη των περιβαλλουσών περι-αρθρικών δομών, όπως είναι ο αρθρικός θύλακας και οι σύνδεσμοι (3). Αυτό μπορεί να εξηγήσει γιατί η ΟΑ συμβαίνει συχνά μετατραυματικά, όπως συμβαίνει μετά από ρήξεις του προσθίου χιαστού συνδέσμου του γόνατος  ή βλάβες του μηνίσκου  (3,5).

Αν και γενικά η ΟΑ θεωρείται ότι είναι νόσος των ηλικιωμένων, παρουσιάζεται ένας προοδευτικά αυξανόμενος αριθμός νέων σχετικά ατόμων με επώδυνη οστεοαρθρίτιδα που είναι αποτέλεσμα παλαιών κακώσεων, όπως είναι η ρήξη του προσθίου χιαστού συνδέσμου και οι ρήξεις του μηνίσκου (4,5).

Στους ασθενείς με προχωρημένη συμπτωματολογία της Οστεοαρθρίτιδας  η ολική αρθροπλαστική, δηλαδή η αντικατάσταση της άρθρωσης από τεχνητή άρθρωση, παραμένει η σωστή και δοκιμασμένη επιλογή. Ωστόσο, ο σχετικά περιορισμένος χρόνος ζωής των αρθροπλαστικών δημιουργεί προβλήματα ιδιαίτερα στα νεαρά άτομα. Αυτό έχει σαν επακόλουθο την ανάγκη αναζητήσεως μη χειρουργικών μεθόδων και  περιορισμένης επεμβατικότητας τεχνικές για να μειωθεί ο πόνος και να βελτιωθεί η λειτουργικότητα στα άτομα που έχουν έντονα συμπτώματα.

Για αρκετές δεκαετίες  αναπτύσσεται η έρευνα στο πεδίο της περιορισμένης  επεμβατικότητας  με βιολογικές θεραπείες, που είναι γνωστές με τον όρο ΟΡΘΟΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ όπως είναι η χορήγηση του Platelet–Rich–Plasma (PRP)- Πλάσμα πλούσιο σε αιμοπετάλια και του  Bone Marrow Concentrate (BMC) Συμπύκνωμα Μυελού των Οστών.

To BMC είναι Αυτόλογα Κύτταρα που λαμβάνονται από το Μυελό των Οστών του ιδίου του ασθενούς-δέκτου και περιέχει ένα ετερογενές μείγμα κυττάρων, που περιλαμβάνει αλλά χωρίς να περιορίζει, αιμοποιητικά κύτταρα και αιμοπετάλια, όπως επίσης βιοδραστικά μόρια (Bioactive Molecules) όπως είναι οι κυτοκίνες.

Τα Μεσεγχυματικά Κύτταρα τα οποία λαμβάνονται από το Μυελό των Οστών (BMCs) έχει αποδειχθεί ότι παρέχουν αντιφλεγμονώδη, ανοσο-κατασταλτική, αντι-αποπτωτική, αντι-βακτηριακή και χονδρογενή ιδιότητα (5).

Λόγω των δυνητικών θεραπευτικών ωφελημάτων από τα Μεσεγχυματικά Κύτταρα τα οποία λαμβάνονται (MSCs)  από το Μυελό των Οστών, πολλοί ερευνητές άρχισαν να διερευνούν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των MSCs, προκειμένου να θεραπευθούν διάφορες παθήσεις των αρθρώσεων, στις οποίες περιλαμβάνεται  η Οστεοαρθρίτιδα (5), Oστεοχόνδρινες βλάβες (9,14), Βλάβες Μηνίσκων (15)  Ψευδαρθρώσεις Καταγμάτων και πόνος προερχόμενος από τη Σπονδυλική Στήλη (16,17).

Επιπρόσθετα, τα Αυτόλογα Μεσεγχυματικά Κύτταρα φαίνεται ότι βοηθούν ακόμη περισσότερο  όταν διεγχειρητικά χρησιμοποιηθούν μετά από μικροεπεμβάσεις που γίνονται στο φθαρμένο αρθρικό χόνδρο (13,18,22).

Επί τη βάσει αυτών των εμπειριών από τη Διεθνή Βιβλιογραφία, η ενδοαρθρική τοποθέτηση MSCs, εμφανίζεται να είναι ασφαλής και να βοηθά στη μείωση του πόνου, βελτίωση της λειτουργικότητας και ενδεχομένως στην  αναγέννηση του ιστού σε μερικούς ασθενείς.

Τα κύτταρα του Μυελού των Οστών (BMC) μπορεί να δώσουν  Μεσεγχυματικά Κύτταρα  (MSCs) , όπως επίσης και ποικιλία άλλων  δυνητικά θεραπευτικών κυττάρων, αυξητικών παραγόντων και κυτοκινών (5).

Ιδιαίτερα το PRP και ο μεγάλος αριθμός αυξητικών παραγόντων που το συνοδεύουν στο διάλυμα σαν ένα από τα πρώτα προϊόντα που χρησιμοποιήθηκαν στις Ορθοβιολογικές θεραπείες, έχει  υποβληθεί όπως αναμένεται  σε πολύ μεγαλύτερο αριθμό ερευνών σε σύγκριση με τα BMC και έχει δείξει ότι μπορεί να μειώσει τον πόνο και τα συμπτώματα γενικότερα σε μεγάλη ποικιλία παθήσεων του μυοσκελετικού συστήματος, ιδιαίτερα στις χρόνιες Τενοντοπάθειες και Οστεοαρθρίτιδες (24). Επιπρόσθετα το PRP και οι συμπεριλαμβανόμενοι αυξητικοί παράγοντες, όπως είναι ο TGF-β, έχουν δείξει πως διαθέτουν δυνητικά την ικανότητα χονδρογένεσης και αποκατάστασης βλάβης του χόνδρου (25).

Μελέτες επιπλέον έχουν δείξει ότι το PRP  και τα PDGF μπορούν να δράσουν σαν «στρατολογητές»  για τα Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα (MSCs) και δυνητικά να αυξήσουν την οστεογενετική δυνατότητα των MSCs και MBC.

Λαμβάνοντας υπόψη τα δυνατά θεραπευτικά ωφελήματα για το πόνο και τα συμπτώματα της ΟΑ του καθενός μόνου του, δηλ. των MSCs και ΒMC, σε συνδυασμό με τις θεωρητικές αθροιστικές επιδράσεις των PRP επί του MSCs, έχει προταθεί να γίνεται ενδοαρθρική  χορήγηση ΒΜC και PRP για τη θεραπεία της Οστεοαρθρίτιδας  (3).

Οι Sampson St.et al (3) με βάση αυτό το σκεπτικό μελέτησαν 125 ασθενείς, στους οποίους ενδοαρθρικά έγινε έγχυση BMC  και μετά από οκτώ (8) εβδομάδες έγχυση με PRP εντός των αρθρώσεων του γόνατος. Οι ασθενείς είχαν μέτρια έως σοβαρή ΟA  της κατά γόνυ άρθρωσης.

Το πιο σημαντικό εύρημα από την έρευνά τους ήταν ότι η μία και μόνη χορήγηση BMC ενδοαρθρικά ακολουθούμενη από μια συμπληρωματική ενδοαρθρική χορήγηση PRP οκτώ (8) εβδομάδες μετά τη πρώτη χορήγηση, μείωσε σημαντικά το πόνο των πασχόντων από μέτρια έως σοβαρή ΟA  για περίοδο τουλάχιστον έξη (6) μηνών.

Αν και εδώ είναι πλήρως αντιληπτός ο μηχανισμός με τον οποίο γίνεται η μείωση του πόνου, θεωρείται ότι η παρουσία των κυτοκινών IL-1Ra στο BMC, που έχει δείξει ότι έχει αντιφλεγμονώδη χαρακτηριστικά, μπορεί να μεταβάλει το περιβάλλον της φλεγμονώδους κυτοκίνης (Inflammatory cytokine) και έτσι να προκαλέσει μείωση του πόνου (33). Επιπρόσθετα, το BMC περιέχει μεγάλη συγκέντρωση αιμοπεταλίων, τα οποία έχουν δείξει ότι μειώνουν το πόνο μέσω της Endocannibinoid-οδού (34), της NF-KΒ-οδού και βοηθώντας στη παραγωγή του ενδογενούς υαλουρονικού οξέως (35).

Καθώς το πεδίο των Ορθοβιολογικών θεραπειών συνεχώς επεκτείνεται, είναι ουσιαστικό να εξασφαλισθεί ότι θα υπάρχει ασφάλεια σε αυτές τις νεοεμφανιζόμενες θεραπείες.

Γενικά δεν αναφέρονται παρενέργειες στους ασθενείς που υποβάλλονται στις Ορθοβιολογικές θεραπείες, ιδιαίτερα όταν ο Δότης και ο Δέκτης του αίματος είναι το αυτό άτομο. Φυσικά, είναι αυτονόητο ότι υφίστανται άσηπτες συνθήκες καθ΄όλη τη διαδικασία της χορήγησης PRP και MSCs. Ωστόσο, το φυσικό αντιβιοτικό IL-37 που απελευθερώνεται από τα MSCs, μπορεί να μετριάσει το κίνδυνο μόλυνσης, μετά τη χορήγηση MBC  (36). Επιπρόσθετα, το ΡRP  έχει παρουσιάσει τη δυνατότητα να ασκήσει αντιβακτηριακές δράσεις (37).

Η λογική της έγχυσης σε ορισμένη χρονική απόσταση αρχικά ενδοαρθρικά BMC και μετά οκτώ (8) εβδομάδες έγχυση εκ νέου ενδοαρθρικά PRP  στηρίζεται στις φυσιολογικές ιδιότητες  της θεραπείας-επούλωσης του τραύματος. Σύμφωνα με σύγχρονες απόψεις που παρουσιάσθηκαν από τον Kenneth Mantner  στο “The Orthobiological Institute 7^th Annual Symposium” (Las Vegas,N.Y., U.S.A, 10-12 June 2016), η κανονική φλεγμονώδης απάντηση ακολουθεί τρείς φάσεις:

 

1^η :  Η Φλεγμονώδης Φάση που παρατηρείται αυξημένη αιματική ροή και ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και διαρκεί περίπου τρείς ημέρες

2^η  : Η Φάση της επιδιόρθωσης, που διαρκεί συνήθως μέχρι την 10^η ημέρα, κατά την οποία αρχίζει η αγγειογένεση και πολλαπλασιασμός των κυττάρων

3^η :  Η Φάση του Remodeling (του επανασχεδιασμού) κατά την οποία αρχίζει ο σχηματισμός κολλαγόνου και μπορεί να διαρκέσει αρκετούς μήνες.

Περίπου οκτώ εβδομάδες μετά την 1^η ένεση του MBC , οι φάσεις 1 και 2 της φλεγμονώδους αντίδρασης έχουν υποχωρήσει και θεωρητικά ο ασθενής μπαίνει στη 3^η φάση του Remodeling  του κολλαγόνου στη θέση που έχει γίνει η κάκωση και η ένεση.

Με την επαναχορήγηση PRP μέσα στην άρθρωση κατά τη 3^η φάση του Remodeling, θεωρητικά μπορούμε να ξαναρχίσουμε τη διαδικασία (Cascade) της φλεγμονής , αυξάνοντας την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και τη ροή του αίματος, προωθώντας την αγγειογένεση. Αυτό με τη σειρά του, μπορεί να αυξήσει το ποσό των αυξητικών παραγόντων στη περιοχή  προκαλώντας αύξηση των ινοβλαστών  στο τοπικό περιβάλλον και δυνητικά αυξάνοντας τον σχηματισμό κολλαγόνου που έχει αρχίσει ήδη να προκαλείται μετά την αρχική έγχυση BMC.

Με τη χορήγηση επιπροσθέτως PRP κατά τη 3^η φάση της φλεγμονώδους απαντήσεως, θεωρητικά επιμηκύνουμε τη φυσιολογική φλεγμονώδη απάντηση, με αποτέλεσμα να δημιουργείται αυξημένη κυτταρική παραγωγή και σχηματισμός κολλαγόνου (41).

Γενικά έχει παρατηρηθεί ότι, ναι μεν οι αρθρώσεις γίνονται λιγότερο επώδυνες μετά τη χορήγηση( MSCs) και PRP παρότι δεν συμβαίνει όμως σε όλες τις αρθρώσεις στον ίδιο βαθμό (3).

Οι παρατηρήσεις έδειξαν  ότι σε σχέση με τις αρθρώσεις του ισχίου και τις ποδοκνημικές, οι αρθρώσεις του γόνατος ανταποκρίνονται καλύτερα, ιδιαίτερα όταν η θεραπεία αφορά μόνο τη μια κατά γόνυ άρθρωση.

Η καλύτερη ανταπόκριση που έχει η κατά γόνυ άρθρωση στην έγχυση Μεσεγχυματικών Βλαστοκυττάρων  MSCs & PRP παρότι είναι φορτιζόμενη άρθρωση, οφείλεται :

Πρώτον, στο γεγονός ότι είναι λιγότερο  «συμπιεζόμενη» άρθρωση σε σχέση με τις αρθρώσεις του ισχίου και της ποδοκνημικής.

Δεύτερον, έχει επίσης παρατηρηθεί ότι οι πάσχοντες με οστεοαρθρίτιδα, έχουν πολύ καλύτερη ανταπόκριση/ή βελτίωση, όταν γίνονται εγχύσεις και στις δύο κατά γόνυ αρθρώσεις, αν και δεν είναι γνωστό γιατί η βελτίωση είναι μεγαλύτερη με τη παρούσα μεθοδολογία.

Πιθανόν αυτό να οφείλεται στο ότι η συνολική δόση MSCs & PRP  είναι μεγαλύτερη σε αυτούς τους ασθενείς σε σχέση με εκείνους όπου έγινε μια και μόνη έγχυση στην άρθρωση.

Τρίτον, έχει διαπιστωθεί ότι οι ασθενείς με μεγαλύτερη μάζα σώματος-μεγαλύτερο βάρος (ΒΜΙ) κατά το χρόνο της θεραπείας ανέφεραν μεγαλύτερη μείωση του πόνου. Οι παρατηρήσεις αυτές του St. Sampson et al. (3) συμφωνούν με εκείνες και άλλων (42,43).

Είναι πολύ πιθανόν αυτή η σημαντική μείωση του πόνου που αναφέρεται στα άτομα με μεγάλο σωματικό βάρος, να οφείλεται στο μεγαλύτερο επίπεδο πόνου που έχουν ήδη προ της έγχυσης των MSCs & PRP. Οπωσδήποτε πρέπει να γίνουν περαιτέρω έρευνες για να διαφωτισθεί περισσότερο η σχέση που υφίσταται μεταξύ του σωματικού βάρους και της ανταπόκρισης στα MSCs & PRP  στα άτομα με Οστεοαρθρίτιδα.

Οι St. Sampson et al (3) παρατήρησαν ότι κανένας ασθενής δεν ανέφερε επιδείνωση των συμπτωμάτων μετά τη χορήγηση MSCs  &  PRP. Η ακολουθούμενη μεθοδολογία λήψεως-προετοιμασίας και χορήγησης των προαναφερθέντων παραγόντων, αποκλείει την ύπαρξη ειδικών επιπλοκών. Ωστόσο οι συγγραφείς (3) θεωρούν ότι συνθήκες όπως είναι η σοβαρότητα της Οστεοαρθρίτιδας, του επιπέδου του υφιστάμενου πόνου, οι υφιστάμενες ήδη λειτουργικές ανεπάρκειες, η δόση των MSCs & PRP  και οι ιδιαίτεροι ατομικοί βιολογικοί παράγοντες μπορεί να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας.

Οι ίδιοι συγγραφείς (3)  ανέφεραν ότι η μέση ικανοποίηση των ατόμων ήταν 9 στα 10, το 92% των ατόμων είπαν ότι θα επαναλάμβαναν την έγχυση και το 94% θα συνιστούσαν αυτή την επέμβαση στους γνωστούς τους.  Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν το μεγάλο βαθμό ικανοποιήσεως των ατόμων.

Πρέπει ωστόσο να γίνουν και ορισμένες παρατηρήσεις όταν ερμηνεύονται τα αποτελέσματα αυτών των μελετών γενικότερα.

Πρώτον, αυτές οι μελέτες είναι προκαταρκτικές  έρευνες σε μια σχετικά καινούργια μεθοδολογία. Η μη πλήρως ελεγχόμενη φύση αυτών των ερευνών, δεν μπορεί να αποκλείσει την επίδραση Ρlacebo στις απαντήσεις των εξεταζομένων. Αν και τα βραχυχρόνια αποτελέσματα είναι υποσχόμενα, γενικά αναγνωρίζεται ότι πρέπει να γίνουν περαιτέρω διπλές τυφλές προοπτικές ελεγχόμενες μελέτες χρησιμοποιώντας διεθνώς αναγνωρισμένα πρωτόκολλα ελέγχου της λειτουργικότητας (π.χ. Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score, Oswestry Disability Index) κλπ.,  με μακρόχρονη παρακολούθηση. 

Δεύτερον, δεδομένου ότι οι περισσότερες μελέτες περιλαμβάνουν διάφορες αρθρώσεις με Οστεοαρθρίτιδα, πρέπει να γίνουν έρευνες εξατομικευμένες για κάθε άρθρωση με Οστεοαρθρίτιδα. Εντούτοις , παρά τη μη ομογένεια των οστεοαρθριτικών αρθρώσεων στις έρευνες, φαίνεται ότι τα βραχυχρόνια αποτελέσματα είναι ικανοποιητικά.

Αυτό που φαίνεται ότι έχει ιδιαίτερη σημασία, είναι η «αναμνηστική» χορήγηση PRP μετά από έξη (6) περίπου εβδομάδες εντός της άρθρωσης. Ενώ το PRP φαίνεται να έχει θεραπευτική αποτελεσματικότητα σε μέτρια Οστεοαρθρίτιδα (45), έχει δειχθεί ότι είναι πολύ λιγότερο αποτελεσματικό σε μέτρια ή σοβαρή Οστεοαρθρίτιδα  (Βαθμός 3-4). Για το λόγο αυτό, οι St. Sampson et al. δεν πιστεύουν ότι  τα θετικά αποτελέσματα στην έρευνά τους  μπορεί να οφείλονται μόνο στο PRP.  Τα πιθανά οφέλη από την «αναμνηστική» χορήγηση PRP πρέπει να διερευνηθούν ως προς το μηχανισμό πρόγνωσης.

 

ΕΠΕΞΗΓΗΣΕΙΣ – ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ – ΑΝΑΦΟΡΕΣ – ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

 

Συστατικά PRP

• Αιμοπετάλια
• Λευκά αιμοσφαίρια
• Κυτοκίνες (Πρωτεΐνες που ενισχύουν ή καταστέλλουν τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος)
• Αυξητικοί παράγοντες (Πρωτεΐνες που δεσμεύονται από υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης και προάγουν την κυτταρική διαίρεση, αγγειογέννεση και κυτταρική διαφοροποίηση)

Αυξητικοί παράγοντες των αιμοπεταλίων

• PDFG (Platelet derived growth factor): Αγγειογέννεση, κυτταρικός πολ/σμος
• TGF-β (Transforming growth factor-β): Κυτταρικός πολ/σμος και διαφ/ση
• FGF-2 (Fibroblast growth factor-2): Αγγειογέννεση, επούλωση
• IGF-1 & IGF-2 (Insulin like growth factor 1 και 2):Κυτταρικός πολ/σμος και διαφ/ση
• VEGF (Vascular endothelial growth factor) : Αγγειογέννεση, τοπική αύξηση της αιμάτωσης
• IL-8 (Interleukin-8) : Κυτταρικός πολ/σμος και διαφ/ση. Αγγειογέννεση.
• KFG (Keratinocyte growth factor) : Επούλωση.
• CTFG (Connective tissue growth factor) : Αγγειογέννεση, Κυτταρικός πολ/σμος, Κυτταρική Προσκόλληση

 

1. BM (Bone Marrow) –  Μυελός των  Οστών
2. BMC (Bone Marrow Concentrate & Bone Marrow Cells) – Συμπύκνωμα Μυελού των  Οστών  και  Κύτταρα Μυελού των Οστών   
3. MSCs (Mesenchymal Stem Cells)  – Μεσεγχυματικά  Βλαστοκύτταρα
4. ΒΜ-ΜSCs  – Μεσεγχυματικά Βλαστοκύτταρα από το Μυελό των Οστών
5. PRP (Platelet–Rich Plasma) – Πλάσμα πλούσιο σε Αιμοπετάλια

Leave a reply →